[發明專利]一種替米沙坦亞甲基二聚物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910372238.X
• 申請日: 2019-05-06
• 公開（公告）號: CN109928932A
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 林金生;李丹;汪劭嵐;陳菲菲;時秋艷;王靜;朱文泉;陳文斌;李敏
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司;浙江華海天誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種式I所示的替米沙坦亞甲基二聚物及其制備方法，該物質是替米沙坦工藝中發現的一個新雜質，由替米沙坦和二鹵代甲烷在堿性條件中反應制備得到，所述的雜質可用于替米沙坦質量控制過程中的雜質對照品。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，特別涉及一種替米沙坦新雜質替米沙坦亞甲基二聚物及其制備方法。

背景技術

替米沙坦(Telmisartan)，是由德國英格翰勃林格公司研制的一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT Ⅰ型)拮抗劑，1999年在美國上市，用于治療原發性高血壓，其化學名為4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯苯基]-2-羧酸，結構式如下：

在替米沙坦的合成工藝中，我們發現，正常工藝條件下很容易產生一個未知雜質，特別是在某些工藝參數控制不佳的情況下，部分異常批次生產的替米沙坦粗品中該雜質含量甚至高達0.4％，而且該雜質在后續的精制過程中去除效果較差，因此有必要調查清楚該雜質，解析出它的結構，并合成該雜質對照品以供后續的質量研究。

發明內容

本發明首先提供了一種替米沙坦新雜質，通過高分辨質譜液質聯用(LC-HRMS)及核磁共振結構表征，確定了替米沙坦工藝中的未知雜質為替米沙坦亞甲基二聚物，并且該雜質未收載于任何官方藥典及文獻報道中，其結構式如式I所示：

本發明更進一步的對替米沙坦亞甲基二聚物(I)的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜進行了解析，該化合物編號如下所示：

表1為替米沙坦亞甲基二聚物(I)核磁共振氫譜解析：

表1

表2為替米沙坦亞甲基二聚物(I)核磁共振碳譜解析：

表2

本發明提供的替米沙坦亞甲基二聚物(I)經高效液相-高分辨質譜聯用儀器(HPLC-HRMS)檢測，ESI正離子模式其[M+H⁺]精確分子量為1041.4791，匹配分子式為C₆₇H₆₀N₈O₄，匹配誤差為-1.82ppm。

本發明的第二個方面是提供了一種式I所示的替米沙坦亞甲基二聚物的制備方法，包括以下步驟：在堿存在下，式II所示的替米沙坦與式III所示的二鹵代甲烷在有機溶劑中反應，分離得到式I所示替米沙坦亞甲基二聚物，反應式如下所示：

上述式中，X和Y分別獨立地選自氯，溴，或碘。

更進一步，上述制備方法中，式III所示的二鹵代甲烷優選二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷。

更進一步，上述制備方法中，所述有機溶劑為極性有機溶劑，優選四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮。