[發明專利]一種高選擇性的盧立康唑中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201910369821.5
• 申請日: 2019-05-06
• 公開（公告）號: CN110015944A
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 張茂華;蔣永飛;蘇專專;吳耀美;孫萬樹;詹立都
• 申請（專利權）人: 福建康鴻生物科技有限公司
• 主分類號: C07C29/143
• 分類號: C07C29/143;C07C31/36;C07C29/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開一種高選擇性的盧立康唑中間體的合成方法，采用(?)?二異松蒎基氯硼烷為高選擇性催化劑，在四氫呋喃的反應體系中，采用低溫還原得到(S)?2,2',4'?三氯苯乙醇反應液，再經淬滅、有機溶劑萃取、干燥濃縮，得到油狀物的(S)?2,2',4'?三氯苯乙醇粗品；最后經烷烴試劑攪拌析晶，得到高純度(S)?2,2',4'?三氯苯乙醇。本發明的合成以(?)?二異松蒎基氯硼烷為催化劑，步驟少、合成效率高、操作簡單、成本低，產物選擇性高。

技術領域

本發明涉及盧立康唑中間體的合成方法，尤其涉及一種高選擇性的盧立康 唑中間體的合成方法。

背景技術

盧立康唑是日本農藥株式會社(NihonNohyaku Co，Ltd)于1997年研發的 一種抗真菌制劑，2005年首次在日本上市，用于治療足癬、股癬和體癬等。至 2013年先后在中國、印度及美國上市。盧立康唑在皮膚貯留率高，用藥周期短， 療效好，臨床應用前景良好。盧立康唑結構中由于含有一個咪唑基團及兩個手 性中心，合成有一定難度。

如式I所示，盧立康唑合成過程中有R、S兩種構型，除此之外還有Z、E構 型，合成過程中，會產生RE、RZ、SE及SZ四個異構體。ZE異構體在薄層板可 以有效分離檢測，通過HPLC亦能有效分離。RS構型薄層板無法檢測，未采用手 性柱不能有效檢驗RS構型含量。所以，在合成盧立康唑中間體過程中，RS構型 選擇性是個至關重要的控制點。

如式II所述，化合物2(R：Cl，Br等)是合成盧立康唑的關鍵中間體，通 常由化合物1選擇性還原得到。日本農藥株式會社在專利(US5900488)中，以(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷為催化劑，硼烷四氫呋喃還原劑，制備得到化合物 2，產物ee值80％，分離純化比較困難。狄慶峰等人申請的專利號為 201510927724.5，專利名稱為《一種盧立康唑合成的方法》的中國發明專利中， 采用類似上述日本專利方法，用N,N-二乙基苯胺硼烷代替硼烷四氫呋喃為還原 劑制備化合物2，還是存在產物分離純化比較困難的缺點。

專利號為201280063528.2，專利名稱為《曲伏前列素的制備方法》的中國 發明專利中，公開了用兒茶酚硼烷代替硼烷四氫呋喃合成曲伏前列素中間體。 參考其合成方法，發明人進行實驗條件摸索發現，用兒茶酚硼烷與(S)-2-甲 基-CBS-噁唑硼烷絡合成催化劑，選擇性還原成式II中的化合物2，反應產物ee 值達到92％，但副產物兒茶酚絡合物與產物極性很接近，分離純化困難。

發明內容

為了克服現有技術不足，本發明的目的是提供一種成本低、純化簡單、且 具有高選擇性的盧立康唑中間體的合成方法。

為實現上述目的，發明人提供了一種高選擇性的盧立康唑中間體的合成方 法，其包括以下步驟：

1)氮氣保護下，在有機溶劑A中加入(-)-DIP-Cl的四氫呋喃溶液，開啟 降溫體系，降溫至-30～0℃；

2)將2,2',4'-三氯苯乙酮與有機溶劑B的混合液滴加至步驟1)的降溫溶 液中進行選擇性還原反應，保溫反應2-5小時；所述(-)-DIP-Cl與2,2',4'- 三氯苯乙酮的摩爾比為1～3:1；

3)反應結束，往步驟2)的反應液中滴加質子性溶劑進行淬滅，淬滅完畢， 將淬滅反應液進行濃縮，得到濃縮液；

4)往步驟3)所述的濃縮液中加入酸性溶液及有機溶媒，攪拌，分層，分 離出有機溶媒層并進行濃縮，得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；

5)往步驟4)得到的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品中加入烷烴試劑，攪拌 結晶，抽濾將濾餅烘干得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇純品。