[發明專利]一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝

在審

• 申請號: 201910369536.3
• 申請日: 2019-05-06
• 公開（公告）號: CN110003211A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 肖冬子;王斌
• 申請（專利權）人: 江蘇聯昇化學有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07D473/34
• 代理公司: 南京禾易知識產權代理有限公司 32320
• 代理人: 王彩君

1.一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于：包括以下步驟：

步驟1：在3000ml干燥、干凈的三口瓶中加入化合物a：189g(1.0mol)2，6-二氯嘌呤和303g三乙胺(3mol)，加入323.4g間碘芐胺鹽酸鹽和1200ml乙腈，攪拌升溫發生取代反應，至回流反應24h；發生取代反應降溫至0-5℃，析晶2h，得到淡黃色固體重，于60℃減壓干燥至恒重，固體干重：329.7g，摩爾收率85.5％，得到中間體Ⅰ；

步驟2：在5000ml干燥、干凈的三口瓶中加入385.6g(1.0mol)中間體Ⅰ、305.2Gbsa(1.5mol)g和2314ml乙腈，室溫攪拌反應3h，加入395.5g化合物c，滴加TMSOTf333.7g(1.5mol)，滴加完畢升溫至回流反應5h，TLC監控中間體Ⅰ反應完全。滴加保護碳酸鈉調節pH值7.0-8.0，加入1000ml二氯甲烷攪拌30min，分離有機層，水層用二氯甲烷500ml*2萃取，合并有機層，依次加入500ml飽和氯化鈉和500ml水洗滌，有機層加入50g無水硫酸鈉干燥2h，過濾，35-40℃減壓蒸餾至斷流，得到淡黃色油狀物重661.3g，摩爾收率105.1％，該得到中間體Ⅱ；

步驟3：在5000ml干燥、干凈的三口瓶中加入上步所得661.3g(實際按照1mol計算)中間體Ⅱ、500g甲胺醇溶液(5mol)和2500ml甲醇，回流反應5h，TLC監控中間體Ⅱ反應完全，降溫至0-5℃攪拌析晶4h，過濾，得到淡黃色固體，于60℃減壓干燥至恒重，固體干重：409.6g，兩步摩爾總收率75.2％，得到最終成品。

2.根據權利要求1所述的一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于，所述步驟1中化合物a中原子X代表鹵原子，如氯、溴或者碘，化合物a中原子X仍可代表羥基，化合物a中原子R1仍可代表羥基，化合物a中原子R1仍可代表氫原子。

3.所述根據權利要求1所述的一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于，所述步驟1中中間體Ⅰ中堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶和DIEA，中間體Ⅰ中溶劑為極性溶劑，選自乙腈、DMF、甲醇、乙醇、異丙醇、水、丙酮。

4.根據權利要求1所述的一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于，所述步驟2中化合物c中原子R2代表C1-C8直鏈脂肪族碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基。

5.根據權利要求1所述的一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于，所述步驟2中中間體ⅠI的有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、THF、DMF、DMSO，中間體ⅠI的氨基保護活化所選用的試劑選自HMDS、BSA、PMB、Dmb，中間體ⅠI的中原子R2代表C1-C8脂肪族碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基，中間體ⅠI的路易斯酸或縮合劑選自三氯化鋁、氯化鋅、四氯化錫、TMSOTf。

6.根據權利要求1所述的一種抗癌藥物CF-102的合成新工藝，其特征在于，所述步驟3中成品中取代基R1代表氯原子、R3代表甲基時，即為我們的抗癌藥物CF-102，取代基R3代表C1-C8脂肪族碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基，成品中極性溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、水、乙腈。