[發明專利]L-多巴、多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑及其組合物的連續施用

在審

• 申請號: 201910369050.X
• 申請日: 2011-11-15
• 公開（公告）號: CN110123743A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 奧倫·亞柯比-澤維;瑪拉·尼瑪斯
• 申請（專利權）人: 紐羅德姆有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/22;A61K47/18;A61K47/26;A61K31/198;A61P25/16
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本申請涉及L?多巴、多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚?O?甲基轉移酶抑制劑及其組合物的連續施用。本文部分提供在需要其的患者中治療神經或運動病癥的方法以及在所述公開的方法中可使用的組合物，所述方法包括向所述患者皮下施用包含左旋多巴和任選的卡比多巴和任選的恩他卡朋或托卡朋，或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的組合物，其中基本上連續施用所述組合物。

本申請是中國發明專利申請201180064894.5的分案申請。母案的申請日是2011年11月15日，發明名稱為L-多巴、多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑及其組合物的連續施用。

技術領域

本發明提供用于治療諸如帕金森氏病的神經或運動病癥的藥物組合物，以及通過基本上連續皮下施用所述組合物來治療這些病癥的方法。

背景

帕金森氏病是退行性疾患，其特征在于腦中神經遞質多巴胺濃度降低。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羥基苯丙氨酸)是多巴胺的中間代謝前體，不同于多巴胺，左旋多巴能夠穿透血腦屏障，并且最常用于恢復腦中多巴胺濃度。在過去40年中，左旋多巴一直是治療帕金森氏病的最有效療法。

然而，左旋多巴在血漿中具有短暫半衰期，即使在最常見護理現行標準下，它也導致脈動的多巴胺能刺激。因此，長期治療導致運動波動(motor fluctuation)和運動障礙，它們能代表一些患者非常無力的原因?？梢愿B續以及生理學方式最終遞送左旋多巴/多巴胺至腦中的治療策略提供具有減少運動并發癥的標準左旋多巴的益處，并且患有帕金森氏病和其他神經或運動病癥的患者非常需要這種治療方法(Olanow CW；Mov.Dis.2008,23(增刊3):S613-S622)。已經開發出持續釋放的口服左旋多巴配制物，但是據發現，這些制劑在最好情況下也不比標準片劑效果好。通過使用移動式泵或貼劑也嘗試通過十二指腸內施用或輸注來連續施用左旋多巴。這些治療，尤其是十二指腸內治療極具侵害性，也不方便。

左旋多巴至多巴胺的代謝轉化通過芳香L-氨基酸脫羧酶來催化，芳香L-氨基酸脫羧酶是在腸粘膜、肝臟、腦和腦毛細血管中具有特別高濃度的普遍存在的酶。因為左旋多巴可能腦外代謝，所以必須施用大劑量的左旋多巴來得到高腦外濃度的多巴胺，這導致一些患者惡心。因此，通常與口服施用諸如卡比多巴或芐絲肼的多巴脫羧酶抑制劑同時施用左旋多巴，這減少臨床反應需要的60-80％的左旋多巴劑量，并且因而通過抑制腦外的左旋多巴至多巴胺轉化來避免其某些副作用。連同與左旋多巴的代謝降解相關的酶抑制劑的各種口服配制物是眾所周知的，例如，脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴和芐絲肼；兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如恩他卡朋和托卡朋；以及單胺氧化酶(MAO)-A或MAO-B抑制劑，例如嗎氯貝胺、雷沙吉蘭或司來吉蘭或沙芬酰胺(safinamide)。當前市售口服藥物包括包含卡比多巴或左旋多巴的和CR持續釋放片劑；含有卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的片劑；以及含有左旋多巴和芐絲肼的片劑。存在對可作用于L-多巴的持續刺激以更有效地治療諸如帕金森氏病的運動病癥的方法和組合物的持續和緊迫需求。然而，尚未得到例如在適于皮下或透皮遞送的體積中具有有效濃度的穩定液體配制物。

發明概要

本公開通常部分涉及藥學上可接受的組合物，其包含1)含有卡比多巴和至少約4重量％的左旋多巴的活性組分；以及精氨酸和任選的葡甲胺。在25℃下這些組合物可具有約9.1至約9.8的pH。

在一些實施方案中，具有精氨酸的所公開的組合物可具有約1:1.8至約1:3.5，或約1:2.3的活性組分與精氨酸的摩爾比。在示例性實施方案中，所公開的組合物可包括約4重量％至約12重量％或更多的左旋多巴和/或可包括1重量％至約6重量％的卡比多巴，例如約1重量％至約2重量％的卡比多巴。