[發明專利]由促組胺釋放物與苯并咪唑衍生物構成的組合物

在審

• 申請號: 201910367905.5
• 申請日: 2019-05-05
• 公開（公告）號: CN111714639A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 向飛
• 申請（專利權）人: 黃泳華
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/36
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本發明提供了一種由促組胺釋放物與苯并咪唑衍生物構成的組合物，其特征在于，所述促組胺釋放物是選自水溶性無機鹽、多元醇、聚維酮類聚合物、聚山梨酯類聚合物、泊洛沙姆類聚合物、聚乙二醇類聚合物、淀粉及其衍生物與纖維素衍生物中的一種，各類促組胺釋放物的具體定義見說明書；所述苯并咪唑衍生物是選自根據說明書所定義的化合物1～24中的一種或其藥學上可接受的鹽。本發明所提供的組合物能顯著降低各促組胺釋放物促進組胺釋放的作用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種由促組胺釋放物與苯并咪唑衍生物所構成的組合物。

背景技術

以甘露醇為代表的多元醇類化合物是固體制劑中常用的一類稀釋劑，具有良好的安全性。然而，Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)證實高滲狀態下的甘露醇可促進人肺肥大細胞(HLMC)與嗜堿性粒細胞內組胺的釋放，因此在某些特殊情況下，HMLC或嗜堿性粒細胞內甘露醇等多元醇類化合物的過度蓄積形成高滲狀態則可增長用藥者因組胺釋放而發生過敏反應的風險。

Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)同時指出，高滲的本質是導致甘露醇在受試濃度下促進HLMC與嗜堿性粒細胞釋放組胺的根本原因，而且有試驗證實高滲鹽水也能促進組胺的釋放，比如Friedman M,Vidyasagar R,JosephN.Laryngoscope.2006Jun；116(6):878-82。

聚維酮是固體制劑中常用的一種輔料，整體上具有良好的安全性，然而其偶發的免疫原性仍然是影響聚維酮安全性的一個因素，由聚維酮所致的過敏反應病例屢次見諸報道。比如，Yoshida K等人(Int Arch Allergy Immunol.2008；146(2):169-73.)在報道了一例由聚維酮碘中聚維酮所致過敏反應的同時還證實，當有自體血清存在時，聚維酮會刺激組胺的釋放。更早的，Nicholls PJ的研究(Br J Ind Med.1976May；33(2):127-9.)證實，聚維酮能促進離體肺組織內組胺的釋放。Morgan SJ等人的研究(Toxicol Pathol.2017Jan；45(1):84-89)實證，交聯聚維酮皮下注射也會產生類似的不良反應。

聚山梨酯類聚合物是固體與液體制劑中常用的一類輔料，然而該類輔料的促組胺釋放作用卻對其安全性構成了負面的影響。早些年的Masini E等人(AgentsActions.1985Sep；16(6):470-7.)用體外與體內試驗證實了聚山梨酯80的這一作用，而楊慧萍等人(藥物評價研究,2019(03):472-478.)與郭玉等人(中國醫院藥學雜志,2008(19):1676-1679.)的研究則均證實聚山梨酯80通過導致肥大細胞脫顆粒而促進后者的組胺釋放。

羧甲基淀粉鈉是固體制劑中常用的一類輔料，也是常用的血漿替代品。Celik I等人的研究(Inflamm Res.2003Oct；52(10):408-16.)證實羥乙基淀粉具有促組胺釋放的作用。鑒于羧甲基淀粉鈉以及常用的其他淀粉類輔料的聚合物本質，本發明人用前述楊慧萍等人所披露的方法考察了常用淀粉類輔料的促組胺釋放作用，均得到了陽性的結果。

泊洛沙姆也是常用的一類聚合物類輔料，Carbonell A等人(Anaphylaxis Due toPoloxamer 238.)報道了一例泊洛沙姆238所致的過敏反應，而且采用所述病例的嗜堿性粒細胞進行的試驗結果證實了促組胺釋放作用的存在。

不同分子量的聚乙二醇是片劑與膠囊劑中常用的潤滑劑之一。Wenande EC等人(JAllergy Clin Immunol.2013May；131(5):1425-7.)在報道聚乙二醇所致的過敏反應病例的同時也證實了促組胺釋放作用的存在。