[發(fā)明專利]萬壽菊素的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910366637.5
• 申請日: 2019-05-05
• 公開（公告）號: CN111888351B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發(fā)明（設計）人: 張也青;王輝俊;呂興;吳若銘;葉冠
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P11/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;郭冉檸

本發(fā)明涉及一種萬壽菊素的應用。本發(fā)明公開了一種如式I所示的萬壽菊素，或其藥學上可接受的鹽在制備CK1δ抑制劑中的應用。本發(fā)明還公開了一種如式I所示的萬壽菊素，或其藥學上可接受的鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用。本發(fā)明的萬壽菊素能夠有效抑制CK1δ，對肺纖維化具有良好的治療作用，且毒副作用小，安全性高。

技術領域

本發(fā)明涉及一種萬壽菊素的應用。

背景技術

肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損壞后經(jīng)過異常修復導致結(jié)構(gòu)異常(疤痕形成)。絕大部分肺纖維化病人病因不明(特發(fā)性)，被稱為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)，是間質(zhì)性肺病中的一大類。而特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)中最常見的疾病類型為特發(fā)性肺纖維化(IPF)，是一種慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，以肺纖維化病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)形式。肺纖維化會嚴重影響人體呼吸功能，其臨床表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難(自覺氣不夠用)，且隨著病情和肺部損傷的加重，患者呼吸功能不斷惡化。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率和死亡率逐年增加，診斷后的平均生存期僅2.8年，死亡率高于大多數(shù)腫瘤，被稱為一種“類腫瘤疾病”。2018年5月，特發(fā)性肺纖維化被收錄入《第一批罕見病目錄》。

目前的證據(jù)表明，損傷的肺泡上皮細胞通過間質(zhì)成纖維細胞的增殖和遷移、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和循環(huán)纖維細胞的募集，會造成活化的肌成纖維細胞的上皮下積聚，并最終導致纖維組織增生以及肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)膠原的過度沉積。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)通過誘導EMT和激活肌成纖維細胞等方式在纖維化疾病，包括特發(fā)性肺纖維化中起主要作用。TGF-β能夠調(diào)節(jié)成纖維細胞IL-6的基因轉(zhuǎn)錄，促進成纖維細胞的增殖，加速其向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，并會進一步影響細胞外基質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制膠原蛋白降解，增加細胞外基質(zhì)受體的合成，從而促進細胞外基質(zhì)沉積。此外，它能誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并協(xié)同促進纖維化的發(fā)展。其中TGF-β1是該家族中唯一顯示在晚期肺纖維化的上皮細胞中差異表達的亞型，因此，TGF-β1和相關的下游信號傳導途徑為治療肺纖維化的主要治療靶標。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的酪蛋白激酶1(CK1)家族參與組織細胞的多個生理病理過程的調(diào)控，并通過不同信號轉(zhuǎn)導途徑來調(diào)控機體細胞生長增殖、胚胎發(fā)育、能量代謝、晝夜節(jié)律等生命活動有序進行。大量的文獻揭示了TGF-β信號傳導和酪蛋白激酶(CK)活性之間存在關聯(lián)。最新研究顯示(Frontiers?in?Pharmacology.2018,9,1-15)，與非疾病對照組相比，IPF患者肺組織中CK1δ/ε的表達水平顯著升高。在體外實驗中，CK1δ/ε抑制劑PF670462能夠阻斷TGF-β誘導的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。另外，PF670462能夠降低IPF衍生的球樣細胞的剛度，抑制TGF-β誘導的纖維化基因的表達。全身或局部給藥CK1δ/ε抑制劑可阻止小鼠中由博來霉素誘導的急性和慢性肺纖維化。IPF患者肺中CK1δ/ε的表達和活性顯著升高以及CK1δ/ε抑制劑的抗纖維化作用表明，CK1δ/ε可作為IPF治療的新靶點。

對于IPF的臨床治療用藥，通常包括糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑、細胞因子及受體抑制劑等。迄今為止，治療效果依然難以令人滿意，且普遍存在治療周期長，毒副作用大等缺陷。

萬壽菊素(Patuletin)，其性狀為黃色小針晶黃酮類化合物。萬壽菊素是萬壽菊中主要成分，萬壽菊花具有清熱解毒，化痰止咳之功效，根解毒消腫。花主治上呼吸道感染，百日咳，氣管炎，眼角膜炎，咽炎，口腔炎，牙痛；外用治腮腺炎，乳腺炎，癰瘡腫毒。鮮草外用主治乳腺炎，無名腫毒，疔瘡。現(xiàn)代藥理研究表明，萬壽菊素對視力疾病的防護和視疲勞改善方面有積極作用，且可能具有抗癌、鎮(zhèn)咳、調(diào)節(jié)血脂代謝、抑菌作用等。現(xiàn)有專利顯示萬壽菊素的治療領域分布在抗腫瘤、抗老年癡呆、治療II型糖尿病、抗肝損傷、治療口腔炎癥、治療精神神經(jīng)性疾病等方面。目前，關于萬壽菊素在肺纖維化方面的研究還未有報道。

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