[發明專利]一種溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910361428.1
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN110179994B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 高衛平;王卓然
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K38/21;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

1.一種溫度和酶雙重響應性藥物遞釋載體，其特征在于，包括酶響應性多肽和溫度響應性高分子，所述酶響應性多肽與所述溫度響應性高分子順次偶聯；

所述溫度響應性高分子為類彈性蛋白多肽，所述類彈性蛋白多肽的序列包括（VGVPG）n，所述類彈性蛋白多肽的響應溫度為20-36℃；

所述酶響應性多肽為金屬基質蛋白酶-2底物肽，所述金屬基質蛋白酶-2底物肽的序列為GPLGLAGSRAGVG；

所述藥物遞釋載體的序列為GPLGLAGSRAGVG(VGVPG)n，其中，60≤n≤120。

2.根據權利要求1所述的溫度和酶雙重響應性藥物遞釋載體，其特征在于，90≤n≤120。

3.一種溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物，其特征在于，包括蛋白質類物質和與所述蛋白質類物質順次偶聯的權利要求1或2所述的藥物遞釋載體；所述蛋白質高分子偶聯物的水合直徑為20-100 nm；

所述蛋白質類物質的分子量為1000-300000Da，所述蛋白質類物質為胰島素、單克隆抗體、血液因子、集落刺激因子、生長激素、白介素、生長因子、治療性疫苗、降鈣素、腫瘤壞死因子或酶。

4.根據權利要求3所述的溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物，其特征在于，所述蛋白質類物質選自天冬酰胺酶、谷氨酸酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨酶、腺苷脫氨酶核糖核酸酶、胞嘧啶脫氨酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶，表皮生長因子EGF、胰島素樣生長因子IGF、轉化生長因子TGF、神經生長因子NGF、血小板衍生的生長因子PDGF、骨形態發生蛋白BMP、成纖維細胞生長因子、生長抑素、生長激素、生長激素、生長激素抑制素、降鈣素、甲狀旁腺激素、集落刺激因子CSF、凝血因子、腫瘤壞死因素、干擾素、白細胞介素、胃腸肽、血管活性腸肽VIP、腸促胰酶肽CCK、胃泌素，促胰液素、促紅細胞生成素、荷爾蒙、抗利尿激素、奧曲肽、胰腺酶、超氧化物歧化酶、促甲狀腺激素釋放激素TRH、促甲狀腺激素、促黃體生成激素、促黃體激素釋放激素LHRH、組織型纖溶酶原激活劑、白細胞介素-1、白細胞介素-15、受體拮抗劑IL-1RA、胰高血糖素樣肽-1、瘦素、生長素、粒單核細胞集落刺激因子GM-CSF、白細胞介素-2、腺苷脫氨酶、尿酸酶、天冬酰胺酶、人生長激素、天冬酰胺酶、巨噬細胞活化因子、絨毛膜促性腺激素、肝素、心房利鈉肽、血紅蛋白、逆轉錄病毒載體、松弛肽、環孢菌素、催產素、疫苗、單克隆抗體、單鏈抗體、錨蛋白重復蛋白、親和體中的至少一種。

5.權利要求1或2所述藥物遞釋載體或權利要求3~4任一項所述溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物在制備藥物中的應用。

6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥物包括用于預防或治療腫瘤、組織器官病變、免疫性疾病、代謝性疾病的藥物。

7.一種藥物，其特征在于，包含權利要求3~4任一項所述溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物。

8.一種干擾素藥物，其特征在于，包括由干擾素多肽和權利要求1或2所述的藥物遞釋載體組成的偶聯物；所述干擾素多肽與所述藥物遞釋載體可操作地連接。

9.根據權利要求8所述的干擾素藥物，其特征在于，所述偶聯物的氨基酸序列如SEQ IDNO.9所示。

10.編碼權利要求1或2所述藥物遞釋載體或權利要求3~4任一項溫度和酶雙重響應性蛋白質高分子偶聯物或權利要求8或9所述干擾素藥物的核酸。

11.含有權利要求10所述核酸的生物材料，所述生物材料包括表達盒、載體、轉座子、工程菌、宿主細胞或細胞系。

12.權利要求10所述核酸或權利要求11所述生物材料在制備蛋白質或多肽類藥物中的應用。