[發明專利]一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸及其制備方法

在審

• 申請號: 201910360209.1
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN109956959A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 張軍立;段志鋼;王平;孫華;穆軍明;王明波;王新輝;劉倩;李珠;崔克嬌;李小瑞;張致一;馬金玉;趙汝梅;程璐英;武京平;白米冊;馬琳;徐穎;田萬福
• 申請（專利權）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/12
• 分類號: C07D501/12;C07D501/22
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 黃慧慧

本發明提供了一種7?苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸及其制備方法，其是將所述7?苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液和所述酸溶液通入超重力反應器中進行反應，控制液體出口的pH值在出晶點以上，即可制得7?苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸晶體，所得晶體的粒徑分布為：Dv（10）=80~90μm，Dv（50）=185~200μm，Dv（90）=360~380μm。本發明采用連續法生產7?苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸晶體，解決了現有間歇制備工藝中存在的制備工時長、生產不連續、產品溶解性差等問題，在保證產品質量的同時，提高了產品收率，降低了生產成本，產品粒度更為均勻，晶體溶解速度快，產品適用性更廣，增加了經濟效益。

技術領域

本發明涉及7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸，具體地說是涉及一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸及其制備方法。

背景技術

7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸( 7-PAADCA)是一種關鍵頭孢中間體7-ADCA的原料。目前，7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的制備工藝是以青霉素工業鹽為原料經氧化、酯化制備青霉素亞砜硅酯，再經催化擴環、水解制得頭孢G酸。例如，應用化學（CHINESEJOURNAL OF APPLIED CHEM ISTRY, 2000, 17（3））報道，將反應液趁熱噴于質量分數為25%的硫酸水解液中，于50~70℃水解30min，用稀H₂SO₄調pH= 1，降溫至0℃，保溫結晶30min，抽濾，用冷水洗滌2次，得頭孢G酸粗品，粗品用乙酸乙酯加熱溶解制成飽和溶液，冷卻，析出白色結晶。然而，該制備工藝采用間歇結晶法，生產過程不連續，操作步驟復雜，制備工時長，且所得產品顆粒度不均勻，產品溶解性差，收率有待進一步提高。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸。

本發明的目的之二是提供一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的制備方法，以解決現有工藝存在的產品結晶工時長、溶解性差，產品顆粒度不均勻，收率待提高等問題。

本發明的目的之一是這樣實現的：

一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸，所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸晶體的粒徑分布為：Dv（10）=80~90μm，Dv（50）= 185~200μm，Dv（90）= 360~380μm。

所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸是采用超重力反應器連續制備而得。

本發明的目的之二是這樣實現的：

一種7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的制備方法，包括如下步驟：

（a）提供7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液和酸溶液；

（b）將所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液和所述酸溶液通入超重力反應器中進行反應，控制液體出口的pH值在出晶點以上。

步驟（a）中，所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液是濃度為100~300mg/mL的7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢頭孢G酸的溶液，優選7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的甲苯溶液或水溶液；優選7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的水溶液且濃度為150~250mg/mL。所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸可采用化學法、生物發酵法等本領域技術人員已知的方法制得。

所述酸溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸等的水溶液，優選磷酸水溶液或硫酸水溶液。

所述酸溶液的濃度為10~35%（w/w），優選25%；優選25~35%（w/w）的硫酸水溶液。

步驟（b）中，所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液通過第一液體進口（a1）進入超重力反應器，所述酸溶液通過第二液體進口（a2）進入超重力反應器，且所述7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸溶液與所述酸溶液基本上同時進入超重力反應器中。