[發明專利]一種西那卡塞雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201910356266.2
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN110041206B
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 丁銅鎖;肖恒;胡永鑄;劉春;徐一鳴
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C209/58
• 分類號: C07C209/58;C07C211/29
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種西那卡塞雜質的制備方法，屬于藥物合成領域，整個工藝設計合理，可操作性強，提純方便。該方法以間三氟甲基苯乙酸為起始原料，經五步反應合成得到西那卡塞雜質，本發明通過實驗篩選出最優的制備步驟和反應條件，本發明制備得到的西那卡塞雜質，純度達98.8％以上，為西那卡塞研究提供測試樣品，在臨床藥代動力學研究中具有重要研究價值。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種西那卡塞雜質的制備方法。

技術背景

西那卡塞是由美國NPS Pharmaceuticals公司研發的一種擬鈣劑，2004年FDA批準上市，用于治療腎病透析患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進，和甲狀腺癌所致的高鈣血癥。該藥可與甲狀旁腺鈣敏感受體結合，減少甲狀旁腺素的分泌，進而導致血清鈣及磷酸鈣產物水平的降低。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此，控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到醫藥工作者的重視。

本發明提供的西那卡塞雜質的合成方法，尚未見報道，為了對西那卡塞臨床、藥理、藥代動力學，毒理進行全面的分析、研究，很有必要在現有技術基礎上，設計研發出西那卡塞雜質的制備方法，為全面分析西那卡塞的臨床、藥理、藥代動力學，毒理提供分析研究的基準物質。

發明內容

發明目的：本發明提供了一種工藝設計合理，后處理簡單的西那卡塞雜質的制備方法。本發明制備得到的目標產物純度可達98.8％以上，為西那卡塞研究提供測試樣品，具有重要的應用價值。

技術方案：本發明所述的一種西那卡塞雜質的制備方法，包括如下步驟：

(1)取間三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷作，加入氯化亞砜，攪拌得到酰氯，將其溶于四氫呋喃得到反應液，將(R)-(+)-4-異丙基-2-惡唑啉酮溶于四氫呋喃，然后加堿混合攪拌后加入到反應液中，反應得到中間產物Ⅱ；

(2)取步驟(1)制備得到的中間產物Ⅱ，用四氫呋喃作溶劑，加入堿，再加入碘甲烷，反應生成中間產物Ⅲ；

(3)取步驟(2)得到的中間產物Ⅲ溶解在水和四氫呋喃溶劑中，加入堿和雙氧水，反應得到中間產物Ⅳ；

(4)取步驟(3)得到的中間產物Ⅳ溶解在二氯甲烷中，與(R)-1-(1-萘基)乙胺和縮合劑反應，得到中間體Ⅴ；

(5)取步驟(4)得到的中間產物Ⅴ溶解在四氫呋喃中，與硼烷二甲硫醚和酸反應，得到最終產物Ⅵ；

步驟(1)中，所述間三氟甲基苯乙酸與氯化亞砜的摩爾用量比為1:1～10，優選1:2。所述堿為氫化鈉、氫氧化鈉或者N,N-二異丙基乙二胺，優選氫化鈉；所述反應在室溫20℃左右反應1-16小時，優選1-6小時。

步驟(1)中，反應結束，冰浴下加水，將大部分四氫呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有機層合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到粗產物。

步驟(2)中，所述的中間產物Ⅱ與碘甲烷的摩爾用量比為1:1～1:8，優選1:1；所述的堿為雙三甲基硅基胺基鋰、氫化鈉或者氫氧化鈉，優選雙三甲基硅基胺基鋰；所述反應在室溫20℃左右反應1-16小時，優選1-8小時。

步驟(3)中，所述的中間產物Ⅲ與雙氧水的摩爾用量比為1:1～5，優選1:1；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰或者氫氧化鉀，優選氫氧化鈉；所述反應在室溫20℃左右反應2～20小時，優選2～10。