[發明專利]一種頭孢噻乙胺唑的制備方法

在審

• 申請號: 201910355682.0
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN110003238A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 于永宏;劉明;張義勛
• 申請（專利權）人: 上海上藥新亞藥業有限公司;遼寧美亞制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

本發明提供了一種頭孢噻乙胺唑的制備方法，其特征在于：以碳酸二甲酯為溶劑的條件下，采用三氟化硼絡合物催化7?氨基頭孢烷酸與1?(2?二甲基氨基乙基)?1H?5?巰基四氮唑的縮合反應后，不經結晶分離，再以純水為反應溶劑與氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽縮合成頭孢替安，頭孢替安經鹽酸酸化結晶后得到頭孢噻乙胺唑。本明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大減少了環保壓力，環境污染小，在降低成本的同時提高了頭孢噻乙胺唑的指標。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種抗菌藥物頭孢替安的一種新的制備方法。

背景技術

頭孢噻乙胺唑化學名稱：7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮氧雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸]二鹽酸鹽為第二代注射用頭孢抗菌類抗菌藥。

目前該品種技術主要是7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑(MTZ)在乙腈溶媒中，用三氟化硼絡合物催化合成7-ACMT，然后加入甲醇等溶媒，滴加三乙胺調節pH結晶，離心分離得到7-ACMT固體，該固體在一種或多種混合溶劑中與ATC.HCL縮合得到頭孢替安，再酸化結晶離心分離得到頭孢噻乙胺唑粗品。

上述反應過程復雜，需多次提純處理，且其反應程度差，產率低，而且得到產品色級偏高，雜質偏高，并不利于后續的生產、研究和利用。

發明內容

本發明目的在于克服上述技術中存在的不足之處，采用綠色環保溶劑碳酸二甲酯來合成頭孢替安中間體7-ACMT，并以純水為溶劑合成頭孢替安粗品。發明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大減少了環保壓力，環境污染小，在降低成本的同時提高了頭孢噻乙胺唑的質量。

為了達到上述目的，本發明提供的一種頭孢噻乙胺唑的制備方法，其特征在于：以碳酸二甲酯為溶劑的條件下，采用三氟化硼絡合物催化7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑的縮合反應后，不經結晶分離，再以純水為反應溶劑與氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽縮合成頭孢替安，頭孢替安經鹽酸酸化結晶后得到頭孢噻乙胺唑。

進一步地，本發明提供的一種頭孢噻乙胺唑的制備方法，還具有這樣的特點：即、上述三氟化硼絡合物選自三氟化硼乙腈絡合物、三氟化硼碳酸二甲酯絡合物、三氟化硼氨基乙基絡合物。

進一步地，本發明提供的一種頭孢噻乙胺唑的制備方法，還具有這樣的特點：即、具體工藝步驟如下所示：

S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼絡合物、7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑后，在酸的作用下，于20-50℃的溫度下反應0.5-5小時，經水淬滅反應后，萃取提取水相(即、3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1H-氮雜

雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-羧的反應液)；具體反應方程式如下所示：

S2.保持水相10℃以下的溫度下，調節體系pH為弱堿性，添加氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽后，控制反應溫度為5℃以下的溫度下，反應0.5-5小時，經鹽酸化處理后獲得目標產物。具體反應方程式如下所示：

進一步地，本發明提供的一種頭孢噻乙胺唑的制備方法，還具有這樣的特點：即、上述7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑的摩爾比為1:0.85-1.25；其反應的質量百分比濃度為10-35％。

上述三氟化硼絡合物的用量為7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑總重量的0.01-15％。