[發明專利]殼寡糖保護和治療藥物性肝損傷的用途

在審

• 申請號: 201910354734.2
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN109893537A
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 蘇政權
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K31/722
• 分類號: A61K31/722;A61P1/16
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發明公開了一種分子量≤1000的殼寡糖(COST)的用途，用于制備保護和治療藥物性肝損傷的組合物。尤其用于制備保護和治療對乙酰氨基酚所致肝損傷的組合物。及一種保護和治療藥物性肝損傷的方法，包括：給予肝損傷對象有效量的COST。試驗證實COST調節對乙酰氨基酚誘導的肝功能生化指標的異常，顯著降低對乙酰氨基酚誘導的小鼠血清中ALT、AST的異常升高；改善對乙酰氨基酚誘導的肝組織損傷；提高對乙酰氨基酚誘導肝損傷的肝組織中解毒劑谷胱甘肽(GSH)含量；提高對乙酰氨基酚誘導的氧化性損傷肝臟的抗氧化能力；降低對乙酰氨基酚誘導的肝氧化性損傷中丙二醛(MDA)含量。有望開發應用于臨床治療藥物引起的肝損傷、為病人提供了更好的選擇。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及分子量≤1000的殼寡糖在保護和治療藥物性肝損傷中的醫藥用途。

背景技術

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指人體暴露于常規劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反應而導致的肝臟損傷。對乙酰氨基酚(APAP)是一種臨床廣泛使用的鎮痛藥，在治療劑量(<4g/d)下，APAP可引起短暫的血清氨基轉移酶升高，特別是在營養不良、肝功能不全、酗酒或服用某些CYP450誘導藥物的人群中，當服用過量時(成人大于4g/d，未成年人大于50-75mg/kg·d)，都可能發生嚴重的肝損傷，甚至急性肝功能衰竭(Acuteliver failure，ALF)。據估計，在歐美國家每年約有2000人經歷ALF，其中近50％是由APAP引起的藥物性肝損傷。61％的病例似乎是使用中位劑量(34g/3d)引起的。研究人員發現，中國的藥物性肝損傷的年發生率高達23.80/10萬人。其中，急性藥物性肝損傷占比為87％，13％的患者為慢性藥物性肝損傷。在引發肝損傷的藥物中，中國排名第一的藥物類別為各類保健品和傳統中藥，占比高達26.81％，其次為抗結核藥，占比為21.99％，由APAP引起的肝損傷雖然只占所有DILI的3.8％，但是占所有止痛藥和抗炎藥引發的DILI的50.8％。國內在應用止痛和抗炎方面依舊主要面臨著對乙酰氨基酚帶來的肝損傷，形勢嚴峻。

血液中的大多數APAP在肝臟中通過UDP-葡糖醛酸基轉移酶(UGT)和磺基轉移酶(SULT)作用使其與葡糖醛酸和硫酸鹽結合，形成共軛代謝物以及少量已經羥基化和脫乙酰化的代謝物在尿液中排出。在正常情況下，約5-9％的APAP通過不同的途徑經歷肝臟代謝，即細胞色素P450酶(CYP450)，主要是CYP2E1和較小程度的CYP1A2，CYP2A6和CYP3A4代謝，形成高活性的毒性中間代謝產物N-乙酰基-對苯醌亞胺(NAPQI)。然后，谷胱甘肽(GSH)的巰基將NAPQI轉化為在尿液中排泄的無害代謝物。然而，當APAP過量后II期代謝酶飽和時，過量的NAPQI耗盡GSH，導致NAPQI與細胞蛋白中巰基的共價結合，特別是線粒體蛋白。這導致線粒體氧化應激和功能障礙，最終導致肝細胞壞死。NAPQI還干擾線粒體電子傳遞鏈(ETC)的復雜的復合物I和II，導致電子從ETC泄漏與氧結合，從而形成大量超氧自由基(過氧化氫H2O2和過氧硝酸鹽ONOO-)等活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，導致氧化應激和蛋白質硝基化，進而產生細胞毒性。

乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是2011年被FDA批準用于治療對乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。然而，乙酰半胱氨酸的半衰期短，僅早期治療有效，，主要不良反應為皮瘆、惡心、嘔吐、發熱，其治療效果并不理想，另一個主要原因是在于對乙酰氨基酚引起肝損傷的機理十分復雜。鑒于此，研究開發具有良好治療作用的藥物性肝損傷藥物是非常迫切而必要的。