[發(fā)明專利]防己諾林-7-丙酸酯與酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910349924.5
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN109908145B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉小東;張穩(wěn)穩(wěn);廖勇;鄭小紅;譚嬌;徐露;蘇湲淇
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61K45/06;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 重慶樂泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 樊斌

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明公開一種防己諾林?7?丙酸酯(W6)與酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物及其治療耐藥肝癌的用途，特別是防己諾林?7?丙酸酯與索拉非尼或瑞戈非尼的組合物在治療耐藥性肝癌方面，具有協(xié)同增敏和耐藥逆轉(zhuǎn)作用，可顯著提高治療耐藥性肝癌的療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種防己諾林-7-丙酸酯與酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物及其治療耐藥肝癌的用途，特別是防己諾林-7-丙酸酯與索拉非尼或瑞戈非尼的藥物組合物及其治療耐藥性肝癌的用途。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一，已成為人類第二大死因。以肺癌、胰腺癌、肝癌和膽管癌等為代表的部分腫瘤在治療之初的原發(fā)性耐藥的存在和多數(shù)腫瘤治療過程中獲得性耐藥的出現(xiàn)，使得腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致治療失敗，是腫瘤臨床治療失敗的主要原因。腫瘤普遍存在耐藥現(xiàn)象，耐藥的作用機(jī)理十分復(fù)雜，主要包括：藥物外排泵ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)，藥物作用靶點(diǎn)的改變，DNA修復(fù)機(jī)制活性增強(qiáng)，藥物解毒、消除酶的活性增強(qiáng)或表達(dá)增多，腫瘤細(xì)胞凋亡水平的異常，腫瘤干細(xì)胞和免疫逃逸等。這些作用機(jī)制單獨(dú)或者共同作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性(Mimeault M等，Clin Pharmacol Ther.2008,83(5):673-91；Raguz S等，Br J Cancer.2008,9(3):387-91)。

肝癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中位居世界第5位，死亡率位居第2位，在我國是第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因(FERLAYJ等，Int J Cancer,2015,136(5):359-86.)。索拉非尼臨床中用于治療腎癌、甲狀腺癌和肝癌，在2007年批準(zhǔn)治療晚期肝癌后的10年中，是治療晚期肝癌唯一金標(biāo)準(zhǔn)藥物，但大量患者在治療中因出現(xiàn)耐藥性或嚴(yán)重不良反應(yīng)而須要停藥或減量治療，導(dǎo)致治療失敗(CHENGAL等，Lancet Oncol,2009,10(1):25-34；WOO HY等，Expert Opin Pharmacother,2017,18(1):35-44)。瑞格非尼是拜耳制藥研發(fā)的索拉非尼一氟代衍生物，臨床中用于治療胃腸道基質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌和肝癌，是第一個(gè)在索拉非尼失敗后，能顯著改善晚期肝癌患者的總生存期，且安全性與索拉非尼相似的藥物(BRUIX J等，Lancet,2017,389(10064):56-66)。

雙芐基異喹啉生物堿漢防己甲素(Tetrandrine)是防己科漢防己根部的主要活性成分(結(jié)構(gòu)式如下所示)，可抑制L型、T型、延遲型門控K(Ca)鈣離子通道。自上世紀(jì)50年代起在臨床中用于治療高血壓、心律失常和心絞痛等(Wang G等，Life Sci,1995,56(5):295-06)。

有研究報(bào)道漢防己甲素及其5-溴代衍生物在體內(nèi)外抑制藥物外排蛋白P糖蛋白(Pgp)和增加化療藥物阿霉素、長春新堿、紫杉醇誘導(dǎo)凋亡的敏感性(Tian H等，Yao XueXue Bao,1997,32:245–50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24-31)。通過對漢防己甲素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的改造和修飾，獲得新型漢防己甲素衍生物防己諾林-7-丙酸酯(結(jié)構(gòu)式如下，本文簡稱為W6化合物)，

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，防己諾林-7-丙酸酯(即W6化合物)在低濃度如0.1μM～2.0μM單獨(dú)使用時(shí)無抗腫瘤活性，但是經(jīng)過進(jìn)一步的深入研究，意外的發(fā)現(xiàn)W6化合物可通過抑制藥物外排蛋白Pgp、影響凋亡信號通路，在與ω-羧芳基取代的二苯基脲類酪氨酸受體激酶類抗肝癌藥物，如索拉非尼/瑞戈非尼(1.0μM～25μM)聯(lián)用時(shí)，能顯著增強(qiáng)索拉非尼和瑞戈非尼對耐藥性肝癌細(xì)胞(內(nèi)在耐藥的肝癌Bel702細(xì)胞和獲得性耐藥的肝癌HepG2/sor細(xì)胞)的抗腫瘤活性。

為此本發(fā)明提供了一種治療耐藥性腫瘤的藥物組合物，含有防己諾林-7-丙酸酯與酪氨酸激酶抑制劑。