[發明專利]一種萘普生的手性拆分方法

有效

• 申請號: 201910346001.4
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110078615B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 何匡;王學進;夏海建;徐旭炳
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司;浙江永太藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/48
• 分類號: C07C51/48;C07C51/487;C07C59/64
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明提供了一種萘普生的手性拆分方法，包括以下步驟：1)將萘普生外消旋體溶于手性離子液體中，配制成外消旋體混合溶液，用緩沖溶液調節水相pH值；2)加入有機溶劑作為有機相；3)分別取水相和有機相置于離心管中，震蕩后靜置，待兩相平衡后，取部分有機相進行檢測分析。本發明單純采用手性離子液體作為萃取劑對萘普生進行手性拆分，簡單高效，綠色環保、分離效果好。

【技術領域】

本發明涉及一種手性液液萃取分離萘普生對映體的方法，具體為采用手性離子液體對萘普生進行手性拆分。

【背景技術】

萘普生(Naproxen)的化學名稱為2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丙酸,又名甲氧異丙酸，為非甾體類消炎鎮痛藥。其抗炎、解熱、鎮痛作用效果良好，不良反應較小。它的α位含有一個手性碳原子，因而存在一對光學異構體。臨床研究表明，(S)-(+)-構型萘普生的活性為其(R)-(-)-構型的28倍。為了提高藥效，降低藥物的毒副作用，擴大用藥安全范圍，減少并發癥及正確評價藥物，制備光學純藥物是十分必要的。

目前，外消旋萘普生的主要拆分方法有誘導結晶法、化學拆分法、色譜法、酶促拆分法等。誘導結晶法步驟繁瑣，操作條件不易控制，單程收率較低，且易因對映體濃度增加而導致夾帶析出的現象；化學拆分法一直存在拆分劑篩選上的盲目性，采用的手性拆分試劑昂貴且消耗量大，生產成本較高并且會對環境造成污染；色譜法成本高，且主要用于分析與小規模制備，很難實現工業化；酶促拆分法受到酶專一性影響，拆分成本較高。而手性液-液萃取對于各種外消旋體的拆分，分離體系的選擇有一定的規律可循，并且適用范圍也大大擴寬。手性萃取分離外消旋體具有相當大的潛力，近年來受到眾多研究者的高度重視。

傳統的液-液萃取工業應用表明，液-液萃取法具有設備簡單、易于放大、生產過程易實現自動化與連續化等優點，且一般在常溫、常壓下進行，能耗低。手性液-液萃取拆分法是將傳統的液-液萃取技術應用于外消旋體的拆分，因此手性液-液萃取技術中也存在互不相容的兩相，多為水相和有機相。待拆分的外消旋體溶解在一相中，在另一相中溶解有手性萃取劑；也有研究同時在兩相中添加不同的手性萃取劑，通過手性萃取劑對兩對映體的手性識別使其中一個對映體被選擇地萃取到另一相中。手性識別是手性液-液萃取技術的關鍵，手性識別是通過手性萃取劑與對映體形成非對映體而實現的，非對映體的形成是一系列分子間作用的結果，可能有靜電作用、氫鍵作用、范德華力、π-π相互作用、立體排斥作用等。手性識別過程通常用三點相互作用模式來解釋。兩種非對映體具有不同的化學和物理特性而存在一定的自由能差，手性液-液萃取正是依靠兩非對映體的自由能差實現外消旋體拆分。

手性液液萃取的關鍵在于尋找一種合適的手性拆分劑，然而，目前尚無廣譜的高效手性拆分萃取劑的報道，手性萃取劑的種類較多，但對不同外消旋體的手性拆分效果差異較大，目前，研究最多的手性萃取劑主要有酒石酸類、環糊精類、冠醚類。

環糊精類和酒石酸類作為手性液液萃取劑已有文獻報道，如CN101624339A公開了一種水溶性β-環糊精萃取分離疏水性對映體的技術，采用水溶性β-環糊精衍生物為手性萃取劑，通過反應萃取對萘普生進行了手性拆分；CN102001904A構建了一種雙相識別手性萃取分離芳香酸類藥物對映體萃取體系，采用羥丙基β-環糊精和L-酒石酸異丁酯的萃取體系，但兩種方法分離效果欠佳。