[發明專利]3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的鹽或共晶體

在審

• 申請號: 201910343899.X
• 申請日: 2011-07-22
• 公開（公告）號: CN110015955A
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: M.格魯斯;M.克拉塞夫斯基
• 申請（專利權）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: C07C65/11
• 分類號: C07C65/11;C07C215/54;C07D239/545;C07D275/06;C07D291/06;C07C55/02;C07C55/08;C07C55/20;C07C57/15;C07C63/08;C07C63/36;C07C59/255;C07D213/8
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;李志強

本發明涉及3?(3?二甲基氨基?1?乙基?2?甲基?丙基)?苯酚的鹽或共晶體。本發明涉及3?(3?二甲基氨基?1?乙基?2?甲基?丙基)?苯酚(組分a)和至少一種酸組分(b1)或至少一種酸組分(b2)的鹽或共晶體，其中組分(a)和組分(b2)的鹽或共晶體是以結晶和/或無定形的形式存在的，還涉及包含所述鹽或共晶體的藥物以及所述鹽或共晶體用于治療疼痛的用途。

本申請是申請日為2011年7月22日、申請號為201510596440.2、發明名稱為“3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的鹽或共晶體”的發明專利申請的分案申請。該母案又是國際申請日為2011年7月22日的發明名稱為“3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的鹽或共晶體”的PCT/EP2011/003674號發明專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請號為201180035856.7。

技術領域

本發明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(組分a)和至少一種酸組分(b1)或至少一種酸組分(b2)的鹽或共晶體，其中組分(a)和組分(b2)的鹽或共晶體是以結晶和/或無定形的形式存在的，還涉及包含所述鹽或共晶體的藥物以及所述鹽或共晶體用于治療疼痛的用途。

背景技術

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(其也稱作他噴他多(tapentadol)(CAS no.175591-23-8))，是合成的、中樞作用的止痛劑，其在疼痛治療中是有效的。

他噴他多表現出雙重作用機理，其一方面充當μ-阿片受體興奮劑，另一方面充當去甲腎上腺素傳輸劑抑制劑。在人類中，他噴他多對于重組產生的μ-阿片受體的親合性比嗎啡小18倍。但是，臨床研究已經顯示他噴他多的緩解疼痛作用僅僅比嗎啡小兩到三倍。在對于重組體μ-阿片受體的親合性降低18倍的同時，止痛功效僅僅稍微降低表明，他噴他多的去甲腎上腺素傳輸劑抑制性也對它的止痛功效作出了貢獻。因此，可以假定他噴他多具有與純μ-阿片受體興奮劑類似的止痛功效，但是具有更少的與μ-阿片受體有關的副作用。該化合物可以以它的自由堿或作為鹽或溶劑化物的形式來使用。自由他噴他多堿和它的鹽酸鹽的生產例如從EP-A0693475中是已知的。

用于3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物如他噴他多的口服給藥的常規配方通常會導致活性物質在胃腸道中的快速釋放，由此導致它的止痛作用非常快的開始。隨后，觀察到所述作用的非常快的降低。為了實現在長時間內的有效止痛作用，即，為了確保活性物質在患者血漿中足夠高的濃度，由此必需將含有所述活性物質的藥物組合物以相對較短的時間間隔內給藥。但是，頻繁給藥的需要會導致給藥錯誤和導致所述化合物在血漿中的濃度不期望的變化，這會對患者的依從性和治療益處造成損害，特別是當治療慢性疼痛病情時更是如此。

為了克服常規配方的該缺點，EP-A1439829提出了借助于延遲作用，即，借助于基質、覆層或在基于滲透作用的釋放體系中，提供一種適于口服給藥的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚或它的鹽酸鹽的延遲釋放的藥物組合物。因為3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的鹽酸鹽在水和含水介質中具有高的溶解度，因此為了實現3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚在給藥之后的受控釋放，這樣的通過延遲作用的延遲釋放配方的制造被認為是必要的。

但是，仍然需要可選擇的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如他噴他多，的給藥形式，通過其能夠實現活性物質的受控釋放。此外，需要這樣的給藥形式，其不必需使用另外的延遲手段來配制。

發明概述

所以本發明的一個目的是提供呈適于給藥的形式，特別是固體形式，例如用于口服給藥，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，其在例如溶解性、吸收性、血液濃度或藥物活性化合物的生物藥效率方面優于現有技術。