[發明專利]一種兩親性小分子IR820-1MT及其制劑以及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910343601.5
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110003086B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 欒玉霞;張荻
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D209/60
• 分類號: C07D209/60;A61K31/404;A61K39/395;A61K41/00;A61K9/14;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

1.一種兩親性小分子IR820-1MT，其具有式(I)所示結構：

2.權利要求1中所述的兩親性小分子IR820-1MT的制備方法，其以1MT和IR820為起始原料，其中，1MT經修飾得到Boc-1MT-OH，IR820經修飾得到IR820-COOH，Boc-1MT-OH與IR820-COOH以酯鍵結合，脫Boc保護即得IR820-1MT；

其中，Boc-1MT-OH的結構為：

IR820-COOH的結構為：

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，Boc-1MT-OH的制備包括：1MT經Boc對氨基保護后，與1,3-丙二醇通過酯化反應得Boc-1MT-OH。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，IR820-COOH通過IR820與6-氨基己酸接枝得到。

5.根據權利要求2至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述IR820-1MT制備方法包括：Boc-1MT-OH在二環己基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺、4-二甲氨基吡啶的催化下，與IR820-COOH反應后，脫去Boc保護基，得到IR820-1MT。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述IR820-1MT制備包括：

IR820與6-氨基己酸溶于無水N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺，惰性氣體保護、油浴條件下反應，收集產物純化得IR820-COOH；

1MT與碳酸氫鈉、Boc酸酐溶于水和四氫呋喃的混合溶液中，冰浴后，室溫反應，收集并純化得Boc-1MT；

純化所得的Boc-1MT溶于無水DMF中，加入DCC、NHS，惰性氣體保護、冰浴條件下反應，過濾得濾液1；1,3-丙二醇溶于無水DMF中，與該濾液1混合，加入DMAP，惰性氣體保護、室溫反應，純化獲得Boc-1MT-OH；

純化所得的IR820-COOH溶于無水DMF，加入DCC、NHS，惰性氣體保護、冰浴條件下反應，過濾得濾液2；純化所得的Boc-1MT-OH溶于無水DMF中，與該濾液2混合，加入DMAP，惰性氣體保護、室溫反應后獲得IR820-1MT-Boc；得到的IR820-1MT-Boc溶于無水二氯甲烷，加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶，室溫反應，收集固體即兩親性小分子IR820-1MT。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，IR820-1MT-Boc可進行純化；純化方法包括：減壓旋蒸除去反應溶劑無水DMF，真空干燥，得到粗產物；將粗產物溶于甲醇中，硅膠柱色譜提純，二氯甲烷和甲醇梯度洗脫，洗脫梯度為10:1-5:1，收集產物并濃縮干燥，得到IR820-1MT-Boc純品為藍色固體。

8.包含權利要求1中所述的兩親性小分子IR820-1MT的組合物或制劑。

9.如權利要求8中所述的組合物或制劑，其特征在于，所述制劑為納米粒。

10.一種制備兩親性小分子IR820-1MT納米粒制劑的方法，其包括：將IR820-1MT溶于二甲基亞砜中，全部溶解后，緩慢滴加去離子水，再將此溶液全部轉移至透析袋中，室溫下于蒸餾水中透析即得到藍色IR820-1MT納米粒制劑。

11.如權利要求10所述的制備兩親性小分子IR820-1MT納米粒制劑的方法，其特征在于，所述透析袋的截留分子量1KD。

12.權利要求1所述的兩親性小分子IR820-1MT或權利要求7所述的包含兩親性小分子IR820-1MT的組合物或制劑在制備抗腫瘤的藥物中的應用。

13.如權利要求12所述的應用，其特征在于，所述腫瘤為黑色素瘤或結腸癌。

14.用于抗腫瘤的藥物組合，其包含權利要求1所述的兩親性小分子IR820-1MT和aPD-L1，或權利要求7所述的包含兩親性小分子IR820-1MT的組合物或制劑和aPD-L1。