[發明專利]一類巰基酰胺硼酸類衍生物及其作為MBL和/或SBL抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201910341074.4
• 申請日: 2019-04-25
• 公開（公告）號: CN110156820B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 李國菠;吳勇;王耀羚;劉莎;于竹君;顏宇航;黃夢怡
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07C323/60;A61P31/04;A61K31/69;A61K31/198
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了式(I)所示的化合物、或其構象異構體、或其旋光異構體、或其藥學上可接受的鹽。本發明式(I)所示化合物對MBL和/或SBL酶具有良好、廣譜的抑制活性，可以用于制備MBL和/或SBL酶的抑制劑。并且，本發明化合物對多種耐藥菌具有優異的抗菌活性，能夠逆轉碳青霉烯耐藥菌的耐藥性，且抑菌效果優于陽性對照產品L?卡托普利、他唑巴坦。本發明化合物在制備MBL/SBL雙重抑制劑及逆轉碳青霉烯耐藥菌的耐藥性的藥物上具有非常大的潛力。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種一類巰基酰胺硼酸類衍生物及其作為金屬β-內酰胺酶(MBL)和/或絲氨酸β-內酰胺酶(SBL)抑制劑的用途。

背景技術

β-內酰胺抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等，是目前臨床上使用最廣泛的抗生素；其中，碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣且殺菌能力最強的β-內酰胺抗生素，為臨床上治療重癥及免疫缺陷患者感染的重要藥物，被譽為抵抗細菌的“最后一道防線”。然而，目前β-內酰胺抗生素耐藥形勢十分嚴峻。2017年2月，世界衛生組織將碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌和腸桿菌科細菌列為了最高危的超級細菌，引起了全球廣泛關注和警惕。導致碳青霉烯抗生素耐藥的最主要機制是病原菌自身產生絲氨酸β-內酰胺酶(SBL)或/和金屬β-內酰胺酶(MBL)，從而破壞碳青霉烯的β-內酰胺環，使其喪失抗菌活性。導致β-內酰胺抗生素耐藥的最主要機制是病原菌自身產生β-內酰胺酶；從催化機制上，β-內酰胺酶可分為兩大類，即金屬β-內酰胺酶(MBL)和絲氨酸β-內酰胺酶(SBL)。更嚴重的是，由于這些耐藥基因在相同或不同病原菌種之間交換和轉移，導致MBL/SBL共表達的碳青霉烯耐藥菌近幾年不斷出現和蔓延，已成為堪比“恐怖主義”的全球威脅。

盡管多粘菌素和替加環素對這樣的耐藥菌可能有效，但前者存在嚴重腎毒性和神經毒性且二者均已出現耐藥，因而急需研發對抗MBL/SBL共表達碳青霉烯耐藥菌的新型藥物。由于MBL/SBL雙重抑制劑可同時阻斷MBL和SBL對碳青霉烯抗生素的水解，從而維持碳青霉烯的抗菌能力，而且這樣的抑制劑還可減少MBL抑制劑、SBL抑制劑與碳青霉烯抗生素三藥聯用產生藥物相互作用的風險，因此研發MBL/SBL雙重抑制劑具有十分重要的理論意義和更加廣闊的臨床應用前景。

目前多個SBL抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿維巴坦已被批準用于臨床，它們對產SBL青霉素或頭孢菌素耐藥菌臨床療效較好。近期，美國FDA又批準了硼酸類SBL抑制劑Vaborbactam，它可有效逆轉產SBL碳青霉烯耐藥菌耐藥。然而，上述SBL抑制劑對產MBL碳青霉烯耐藥菌無效，因而人們不斷開發MBL抑制劑，以期獲得對抗產MBL碳青霉烯耐藥菌的藥物，但迄今尚無進入臨床的MBL抑制劑。此外，由于MBL和SBL的結構與催化機制不同，且MBL/SBL共表達碳青霉烯耐藥菌近幾年才不斷出現和蔓延，迄今鮮有作為MBL/SBL雙重抑制劑的化合物被報道。

因此，目前亟待研發更多高活性且具有成藥性的MBL/SBL雙重抑制劑，為靶向MBL/SBL、逆轉碳青霉烯耐藥菌耐藥性的創新藥物研究提供候選化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種巰基酰胺硼酸類衍生物及其作為金屬β-內酰胺酶和/或絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑的用途。

本發明提供了式(I)所示的化合物、或其構象異構體、或其旋光異構體、或其藥學上可接受的鹽：