[發(fā)明專利]西他列汀中間體2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910331211.6
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN110128258B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚回;李維平
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市第二人民醫(yī)院
• 主分類號: C07C51/08
• 分類號: C07C51/08;C07C57/58
• 代理公司: 北京開陽星知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發(fā)明公開了一種西他列汀中間體2,4,5?三氟苯乙酸的合成方法，將1,2,4?三氟苯在催化劑的作用下與二氯甲烷、氰化物的反應(yīng)得到2,4,5?三氟苯乙酸。本發(fā)明反應(yīng)操作簡單，在氯甲基化完成后，可不經(jīng)過后處理直接進(jìn)行氰基化反應(yīng)；反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本較低；副產(chǎn)物較少，三廢排放較少。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種西他列汀中間體2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

背景技術(shù)

西他列汀是由美國默克公司研制開發(fā)的,并于2006年經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療Ⅱ型糖尿病的新型降糖藥物。西他列汀作為一種二肽基肽酶 -IV(DPP-IV)抑制劑，與傳統(tǒng)降糖藥物不同，它是通過抑制DPP-IV降解腸降血糖素(Incretin)的作用從而產(chǎn)生降血糖的效果，為治療Ⅱ型糖尿病開拓了新的治療策略。西他列汀能濃度依賴性地起到降血糖作用同時具備良好的安全性、有效性和耐受性，副作用輕等優(yōu)點。

西他列汀的合成方法，主要以2,4,5-三氟苯乙酸為起始原料進(jìn)行合成，其工藝路線有如下幾條：

路線1

路線2

路線3

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中間體。目前文獻(xiàn)報道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四條路線：①以1,2,4-三氟苯為原料經(jīng)過氯甲基化、氰化、水解制得，該路線三廢較多②2,4,5-三氟溴苯在堿性條件下，經(jīng)過渡金屬催化，與丙二酸二酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法原子經(jīng)濟型較差，催化劑使用量較多，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。③2,4,5-三氟溴苯制成格氏試劑后，與烯丙基溴進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，然后雙鍵氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，該法所用氧化劑為釕和高碘酸鈉復(fù)合氧化劑，價格較貴。④由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟芐氯，然后形成相應(yīng)的格氏試劑再與二氧化碳反應(yīng)得到 2,4,5-三氟苯乙酸，該法依然存在氯甲基化三廢較多的缺點。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述缺點，本發(fā)明提供一種西他列汀中間體2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，該方法步驟簡單，產(chǎn)率高，成本較低，三廢排放較少。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

西他列汀中間體2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，將1,2,4-三氟苯在催化劑的作用下與二氯甲烷、氰化物的反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酸，所述反應(yīng)過程為：

1)將氰化物、堿、活性劑A1和去離子水混勻，得到混合物M1；

2)在保護(hù)氣保護(hù)下，將催化劑和溶劑S混勻，控制反應(yīng)溫度為100～120℃，反應(yīng)壓力為3～5個大氣壓，攪拌30～50min后，開始滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷，滴畢，控制反應(yīng)溫度為130～150℃，反應(yīng)壓力為4～8個大氣壓，反應(yīng)1～2h，得到混合物M2，控制反應(yīng)溫度為50～70℃，反應(yīng)壓力為3～4個大氣壓，滴加混合物M1，滴畢，控制反應(yīng)溫度為70～80℃，反應(yīng)壓力為5～7個大氣壓，繼續(xù)反應(yīng)3～5h結(jié)束，冷卻和降至常溫后得到混合物M3；

3)將混合物M3過濾除去不溶物，分層，有機相經(jīng)水洗、干燥劑干燥后，濃縮蒸除溶劑得液體L；

4)將液體L、活性劑A2與酸混勻，控制反應(yīng)溫度為80～110℃，反應(yīng)壓力為 3～5個大氣壓，反應(yīng)1～1.5h結(jié)束，將體系降溫后倒入碎冰中，析出白色固體2,4,5- 三氟苯乙酸。