[發(fā)明專利]非洛地平中間體2,3-二氯苯甲醛的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910331207.X
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN110128249B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚回;李維平
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市第二人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07C45/00
• 分類號(hào): C07C45/00;C07C47/55
• 代理公司: 北京開陽星知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發(fā)明公開了一種非洛地平中間體2,3?二氯苯甲醛的合成方法，將鄰二氯苯經(jīng)磺化、醛基化和脫磺基后生成2,3?二氯苯甲醛。在質(zhì)子酸條件下，烏洛托品質(zhì)子化、斷裂產(chǎn)生亞胺離子；亞胺離子對芳環(huán)發(fā)生親電芳香取代，經(jīng)互變異構(gòu)，生成一個(gè)芐胺衍生物；接下來烏洛托品剩下部分發(fā)生第二次質(zhì)子化、斷裂產(chǎn)生亞胺離子，然后進(jìn)行分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)，芐胺部分被氧化為亞芐基亞胺離子；經(jīng)過水解，即得到醛。該方法選擇性高，排污少，成本較低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種非洛地平中間體2,3-二氯苯甲醛的合成方法。

背景技術(shù)

非洛地平(felodipine)化學(xué)名稱為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5- 吡啶二甲酸甲基乙基酯，其結(jié)構(gòu)如下所示：

非洛地平是瑞士Astra公司研發(fā)的第二代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類型的抗高血壓藥物，具有選擇性地舒張外周小動(dòng)脈的高度活性和減弱收縮力的作用，于1988 年上市。該藥主要用于治療高血壓、缺血性心臟病、心絞痛等疾病，并且對醫(yī)治心衰癥狀的效果極佳。非洛地平選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞外鈣的內(nèi)流，選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低血壓主要是通過調(diào)節(jié)外圍血管的阻力而起作用，對靜脈無此作用，不引起體位性低血壓，在降低血壓所用劑量的范圍內(nèi)不直接影響心肌的收縮力，對心肌亦無明顯抑制作用。其作用特點(diǎn)是降壓作用安全、溫和、長效，且毒副作用很小，臨床上適用于各種類型的高血壓病人，是目前治療各種高血壓癥狀理想的藥物之一。

非洛地平的合成路線一般由2,3-二氯苯甲醛為原料與乙酰乙酸甲酯經(jīng)Knoevenagel縮合，再與β-氨基巴豆酸甲酯經(jīng)Michael反應(yīng)制得非洛地平產(chǎn)物，反應(yīng)路線如下所示：

因此，2,3-二氯苯甲醛是合成非洛地平重要的中間體。

目前報(bào)道的2,3-二氯苯甲醛合成方法，主要是以2,3-二氯苯胺鹽酸鹽或2,3-二氯甲苯為原料進(jìn)行合成，其中以2,3-二氯甲苯的應(yīng)用較為廣泛。2,3-二氯甲苯通過光照氯化的方式制備得到氯芐，氯芐經(jīng)過水解得2,3-二氯苯甲醇，再經(jīng)硝酸氧化得 2,3-二氯苯甲醛，或者深度氯化得芐叉二氯，水解得到2,3-二氯苯甲醛；另一種方法是以2,3-二氯甲苯為原料，合成2,3-二氯苯基硝基甲烷，通過高錳酸鉀氧化制得 2,3-二氯苯甲醛.從生產(chǎn)實(shí)際來看，上述工藝生產(chǎn)控制難度大，選擇性難以控制，條件苛刻，工藝復(fù)雜，原料利用率低，且生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品質(zhì)量難以達(dá)到要求，并存在嚴(yán)重的環(huán)境污染問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種非洛地平中間體2,3-二氯苯甲醛的合成方法，該方法選擇性高，排污少，成本較低。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

非洛地平中間體2,3-二氯苯甲醛的合成方法，其特征在于，將鄰二氯苯經(jīng)磺化、醛基化和脫磺基后生成2,3-二氯苯甲醛，所述反應(yīng)過程為：

1)將鄰二氯苯和催化劑緩慢加入濃硫酸中混勻，在75～90℃下攪拌反應(yīng)5～ 7h結(jié)束，冷卻至室溫后，倒入冰水中，過濾得到固體R1；

2)在保護(hù)氣保護(hù)下，將固體R1和溶劑S1混勻，控制反應(yīng)溫度為120～135℃，反應(yīng)壓力為2～4個(gè)大氣壓，攪拌20～30min后，滴加甲酰化試劑與酸A1的混合物，控制滴加時(shí)間為30～50min，滴加結(jié)束后，控制反應(yīng)溫度為145～160℃，反應(yīng)壓力為～8個(gè)大氣壓，反應(yīng)6～10h結(jié)束冷卻至室溫，加入酸A2，控制反應(yīng)壓力為1.5～2.5個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度為110～130℃，反應(yīng)1.5～2h結(jié)束冷卻至室溫，得到混合物M；

3)將等體積的溶劑S2加入混合物M，分層，有機(jī)相經(jīng)水洗、干燥劑干燥后，濃縮蒸除溶劑得產(chǎn)物。