[發明專利]一種培比洛芬的純化方法

在審

• 申請號: 201910331050.0
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN110041191A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 寧虎林;袁威冠;王湘武;肖穩定;鄭霞輝
• 申請（專利權）人: 湖南九典宏陽制藥有限公司
• 主分類號: C07C51/42
• 分類號: C07C51/42;C07C57/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請公開了一種培比洛芬的純化方法，其包括將培比洛芬粗品加入混合溶劑，經過攪拌、析晶、過濾并干燥得到純化的培比洛芬。混合溶劑由強極性溶劑、弱極性溶劑、惰性溶劑組成。本申請的培比洛芬的純化方法，填補了目前培比洛芬純化領域的技術空白，解決了長久以來沒有文獻報告的培比洛芬的純化問題，并通過使用三種溶劑搭配混合，一次性的解決了培比洛芬生產中除去強極性雜質、弱極性雜質、提高培比洛芬收率的問題，并在純度高和收率高之間找到了一個平衡點。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種培比洛芬的純化方法及其應用。

背景技術

培比洛芬（Pelubiprofen），也有稱培魯比洛芬，結構式I 如下式所示。

化學名為：(±)-( E )-2-[4-(2-(氧代-環己叉基甲基)-苯基]丙酸，培比洛芬是非甾體鎮痛和抗炎劑( NSAIDs )，是由2-苯基丙酸中間體衍生而來，因此是2-芳基丙酸家族的成員，其也是一種外消旋前藥，具有鎮痛、抗炎的功效。據報道，培比洛芬比其他非甾體類抗炎鎮痛解熱藥如洛索洛芬、酮洛芬、布洛芬和萘普生具有更高的藥理作用和耐受性。培比洛芬與塞來昔布在類風濕性關節炎患者中的療效和安全性比較的III期臨床試驗結果表明，培比洛芬在減輕疼痛和緩解類風濕性關節炎患者僵硬方面與塞來昔布效果相當。

培比洛芬是一種非甾體類抗炎藥（NSAIDs），是2-芳基丙酸的前藥，對環氧合酶-2活性具有相對選擇性的作用。LPS誘導的巨噬細胞和角叉菜膠誘導的急性炎癥大鼠模型中的炎癥介質的分子機制研究表明，培比洛芬參與COX活性和TAK1-IKK-NF-kB途徑的雙重抑制，揭示了培比洛芬的抗炎特性的分子基礎。

培比洛芬4種代謝物包括飽和酮（M-A）、不飽和醇（M-B）、順式醇（M-C）和反式醇（M-D）。人血漿中的主要代謝物是M-B，M-C和M-D，半衰期（t1 / 2）分別為0.9,2.6和1.2h。尿液的總回收率為劑量的26％，但在48小時內CS-670的變化不到2％。此外，用手性試劑衍生化后，通過HPLC檢測代謝物的絕對構型，結果表明培比洛芬易于通過2-芳基丙酸部分的手性轉化和人體中α，β-不飽和酮部分的立體選擇性還原進行生物轉化。

培比洛芬在骨關節炎患者的臨床試驗（2005年3月至2006年4月期間，六家韓國醫院進行了III期臨床試驗，228例骨關節炎患者）的數據顯示，該藥物安全有效，與雙氯芬酸鈉具有相似的特征，其胃腸道出血副作用低，并在臨床試驗中能顯著緩解疼痛癥狀。培比洛芬與塞來昔布在類風濕性關節炎患者中的療效和安全性比較的III期臨床試驗結果表明，培比洛芬在減輕疼痛和緩解類風濕性關節炎患者僵硬方面與塞來昔布效果相當，但培比洛芬組藥物不良反應高于塞來昔布組。

培比洛芬化合物最早公開于日本專利登記號1167548(日本專利申請號1977-98121)和日本專利登記號1637767(日本專利申請號1984-142567)中。培比洛芬化合物的合成路線文獻報道很多，但是關于培比洛芬的純化方法得到高純度的產品則沒有相關報道。美國專利US4673761公開了由1-嗎啉環己烯與2-（對甲酰基苯基）丙酸反應，通過乙酸乙酯和正己烷重結晶，收率81%，未報道純度；美國專利US4365076公開了環己酮與乙基2-（對甲酰基苯基）丙酸酯反應，然后酸水解，柱層析純化，也未見純度報道。Atsusuke Terada等公開的文獻的“Synthesis and Antiinflammatory Activity of [(Cycloalky lmethyl)phenyl]acetic Acids and Related Compounds”（《J. Med. Chem.》1984, 27, 212），介紹了由1-嗎啉環己烯與乙基2-（對甲酰基苯基）丙酸酯反應生成培比洛芬的路線。