[發明專利]一種水溶性雷公藤甲素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910325154.0
• 申請日: 2019-04-22
• 公開（公告）號: CN110003304B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 彭志紅;劉媚琳;杜茜;楊雁羽;宋蔚;陳勇
• 申請（專利權）人: 湖北大學
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61P35/00;A61K31/585
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 楊采良

本發明公開了一種水溶性雷公藤甲素衍生物及其制備方法和用途，所述水溶性雷公藤甲素衍生物的化學結構式如下所示：其中：n＝2,3,4……，n為大于1的正整數。本發明在保持雷公藤甲素生物活性的前提下，提高化合物的水溶性，降低雷公藤甲素的毒副作用，使雷公藤甲素能夠安全有效地應用于臨床。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種水溶性雷公藤甲素衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

雷公藤甲素又稱雷公藤內酯醇，是從衛矛科雷公藤屬植物中分離出來的一種環氧二萜內酯化合物，是傳統中藥植物雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗生育和抗腫瘤等作用。雷公藤甲素抗腫瘤作用引起了廣泛關注。在低濃度條件下(～nM)，雷公藤甲素不僅能抑制腫瘤生長，而且還能增強多種化療藥物的抗腫瘤效應。雷公藤甲素水溶性差，治療窗窄，對消化系統、泌尿生殖系統和血液系統等有較大的毒副作用，限制了其在臨床上的研究和開發。

發明內容

本發明通過前藥原理在雷公藤甲素的19位游離羥基上引入醌丙酰基后得到的衍生物。化合物結構上引入羧基，增加了化合物在水中的溶解度。此外由于腫瘤組織中醌氧化還原酶(NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1,NQO1)相較于正常組織大量表達。因此藥物經吸收分布后，在腫瘤組織中可以經NOQ1還原后自發水解成雷公藤甲素，提高了藥物的選擇性，從而降低雷公藤甲素對正常組織的毒性。具備良好的臨床發展前景。

(如下所示)：

本發明采取的技術方案是：

本發明的水溶性雷公藤甲素衍生物的化學結構式如下式(I)所示：

其中：n＝2,3,4……，n為大于1的正整數。

本發明的水溶性雷公藤甲素衍生物的制備方法的合成路線如下：

所述方法的具體步驟如下：

(1)化合物1(香豆素衍生物)的合成：以氫醌類化合物為反應原料，加入摩爾數為1-2倍的丙烯酸衍生物，在50-100℃的條件下進行反應，反應時間為2-24小時，反應使用的溶劑為甲基磺酸。反應完畢后，依次用乙酸乙酯萃取，純水，飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，用氯仿-正己烷重結晶得到目的化合物。

(2)化合物2的合成：以第一步反應得到的香豆素衍生物為原料，加入摩爾數1-3倍的溴水，在25℃的條件下反應24小時，反應溶劑為乙酸。反應完畢后減壓蒸干，殘留物通過二氯甲烷進行萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得到目的化合物。

(3)化合物3的合成：以第二步產物和甲醇為原料，于0℃加入摩爾1.5-3倍的二氯亞砜，在25℃條件下反應1-3小時。用吸附劑為固定相進行分離純化，洗脫液經回收干燥得到化合物3。

(4)化合物4的合成：在化合物3的甲醇溶液中，分多次加入摩爾2.5-5倍量的疊氮化鈉水溶液，室溫反應24小時后減壓蒸干，殘留物通過二氯甲烷進行萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，用吸附劑為固定相進行分離純化，洗脫液經回收干燥得到化合物4。

(5)化合物5的合成：化合物4溶于二氯甲烷中，分多次加入等摩爾量的三苯基膦反應1小時，減壓除去溶劑后，加入含乙酸的四氫呋喃的水溶液加熱回流4小時后減壓蒸干，殘留物通過乙酸乙酯進行萃取，飽和NaHCO₃和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，用吸附劑為固定相進行分離純化，洗脫液經回收干燥得到化合物5。

(6)化合物6的合成：在化合物5的甲醇水溶液中加入摩爾2-4倍的氫氧化鋰，于室溫反應24小時后，減壓除去甲醇，調節水溶液pH至2.0，過濾，得到化合物6。