[發明專利]一種葉酸介導的靶向雙載藥聚合物膠束及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910324103.6
• 申請日: 2019-04-22
• 公開（公告）號: CN110123748A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 沈健;朱永強;王雪源;肖翰;詹詩雨
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K31/7068;A61K47/64;A61P35/00;C08G69/10;C08G69/48
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

本發明公開了一種葉酸介導的靶向雙載藥聚合物膠束及其制備方法和應用，該聚合物膠束是由分別接枝紫杉醇、吉西他濱和葉酸的聚谷氨酸，再與聚賴氨酸靜電自組裝所形成的納米粒子。相比較現有技術，本發明的靶向雙載藥聚合物膠束，通過紫杉醇和吉西他濱兩藥聯用，可達到更好的抗腫瘤效果，并且解決了紫杉醇水溶性差的問題，通過靶向提高藥效，降低毒性，為癌癥的靶向低毒治療提供了可能性。

技術領域

本發明涉及一種葉酸介導的靶向雙載藥聚合物膠束及其制備方法和應用，屬于載藥聚合物膠束技術領域。

背景技術

納米藥物作為一種新興技術，為腫瘤的精確定位和早期診斷、靶向、長效和聯合治療提供了重要的研發平臺，為克服傳統藥物非特異性靶向和非選擇性損傷機體組織的瓶頸問題提供了可能。近年來大量研究者基于聚合物膠束、樹狀大分子、量子點、納米金、納米介孔硅等納米藥物載體設計合成了大量可用于腫瘤診療的納米藥物，主要通過“核-殼”結構設計、表面修飾等方法提高納米藥物性能。比起傳統的物理和化療等毒副作用過大的方法，納米藥物更為精確，療效更優。

然而，腫瘤化療效果仍不理想，一方面，由于藥物自身理化性質的特點，如水溶性差使藥物不能有效地達到特殊結構的腫瘤組織；另一方面，腫瘤多藥耐藥性也是化療失敗的重要原因；再一方面，化療藥物缺乏靶向性，引起患者嚴重的毒副作用也是臨床上化學治療的主要障礙。從給藥系統的角度研究逆轉腫瘤MDR和提高藥物的靶向性是一種提高抗腫瘤藥物療效同時降低劑量和減少毒副作用的新思路，已經成為抗腫瘤研究的熱點。

發明內容

發明目的：為解決上述技術問題，本發明提供了一種葉酸介導的靶向雙載藥聚合物膠束及其制備方法和應用，該聚合物膠束能夠解決紫杉醇水溶性差的問題，并且用葉酸靶向有利于提高抗癌效果。

技術方案：為達到上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種葉酸介導的靶向雙載藥聚合物膠束，該聚合物膠束是由分別接枝紫杉醇、吉西他濱和葉酸的聚谷氨酸，再與聚賴氨酸靜電自組裝所形成的納米粒子。

所述紫杉醇、吉西他濱和葉酸均是通過酯鍵連接在聚谷氨酸上分子上的。

所述聚谷氨酸上剩余的羧基和聚賴氨酸上的氨基能夠進行靜電自組裝形成納米粒子。

所述的靶向雙載藥聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：

1)制備聚賴氨酸聚合物大分子PLL；

2)制備聚谷氨酸聚合物大分子PGA；

3)分別將紫杉醇PTX和吉西他濱GEM接枝到PGA分子上，將葉酸FA上的羧基通過修飾羥基后接枝到PGA分子上，分別形成接枝物PGA-PTX、PGA-GEM和PGA-FA；

4)將步驟3)所得三種接枝物，與PLL在緩沖溶液中進行靜電自組裝形成納米粒子FA-PMDNPs，即得所述靶向雙載藥聚合物膠束。

作為優選：

步驟1)中，所述制備聚賴氨酸聚合物大分子PLL的方法如下：

四氫呋喃(THF)作為親核試劑使三光氣分解生成光氣，Lys(Z)在光氣的作用下得到Lys(Z)-NCA，Lys(Z)-NCA用正己胺為引發劑引發其開環聚合得到PLL(Z)，PLL(Z)在室溫條件下與HBr反應(優選2h)，脫去芐氧羰基(Cbz)，得到大分子聚合物PLL。

步驟2)中，所述制備聚谷氨酸聚合物大分子PGA的方法如下：

四氫呋喃(THF)作為親核試劑使三光氣分解生成光氣，Glu(Z)在光氣的作用下得到Glu(Z)-NCA，Glu(Z)-NCA用正己胺為引發劑引發其開環聚合得到PBLG，PBLG在堿性條件下脫去芐基，得到大分子聚合物PGA。