[發明專利]制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法

在審

• 申請號: 201910323598.0
• 申請日: 2013-04-18
• 公開（公告）號: CN110041304A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 桑邊辰逸;柳町岳彥;吉山英幸;希蒙·派恩斯;埃莉諾·德格魯特;西爾維納·加西亞盧比奧;彼得·馬尼尼
• 申請（專利權）人: 赫爾森保健股份公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/454;A61P5/06;A61P3/04
• 代理公司: 北京市聯德律師事務所 11361
• 代理人: 黃大正

1.阿拉莫林A單鹽酸鹽，所具有的氯化物含量范圍為5.8％至6.2％。

2.阿拉莫林單鹽酸鹽，所包含氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99。

3.無定形狀態的阿拉莫林單鹽酸鹽。

4.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離的狀態。

5.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5％的雜質。

6.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1％至3％的水。

7.權利要求5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述雜質選自副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑。

8.權利要求7的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑：甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。

9.權利要求8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。

10.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99％的純度。

11.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物包含5.8％至6.2％的氯化物含量。

12.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物所具有的氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99。

13.權利要求11或12的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽。

14.一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括：

a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液；

b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以：

i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應，并且

ii)形成有機相和水相；

c)將水相與有機相分離；和

d)從所述水相中分離所述阿拉莫林單鹽酸鹽。

15.權利要求14的方法，其中，在步驟b)中將所述水和鹽酸順序或同時加入到所述溶液中。

16.權利要求14的方法，其中，所述有機溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃。

17.權利要求16的方法，其中，所述有機溶劑為乙酸異丙酯。

18.權利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽是通過噴霧干燥從所述水相分離的。

19.權利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽與0.9到1.0摩爾當量的鹽酸混合。

20.權利要求14的方法，進一步包括將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。

21.通過權利要求14的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽。

22.一種藥物組合物，包含：

a)治療有效量的權利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽；和

b)一種或多種可藥用賦形劑。

23.一種制備藥物劑型的方法，包括：

a)將治療有效量的權利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽與一種或多種可藥用賦形劑混合以形成混合物；和

b)將所述混合物加工成最終劑型。