[發明專利]一種制備美索巴莫的方法

在審

• 申請號: 201910322923.1
• 申請日: 2019-04-22
• 公開（公告）號: CN109970606A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 王俊華;懷哲明;虞選旺;段香江;陳曦
• 申請（專利權）人: 浙江海洲制藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/12;C07D317/36
• 代理公司: 杭州奧創知識產權代理有限公司 33272
• 代理人: 楊嘉芳

本發明公開了一種制備美索巴莫的方法，該方法以愈創木酚甘油醚為原料，堿和4?二甲氨基吡啶為催化劑，碳酸酯為酯化劑，通過酯化反應制得式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物再與氨水在中經氨化反應制得式(Ⅱ)所示美索巴莫，反應方程式為：所述堿為第一主族堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽。本發明以愈創木酚甘油醚為原料，以堿和DMAP為催化劑，催化碳酸酯酯化，再氨化，結晶，制得美索巴莫。以親核試劑DMAP催化使得碳酸酯能夠快速高選擇性的和羥基完成反應，得到高收率的愈創木酚甘油醚酯化物，且碳酸酯用量少，安全環保，污染小，經濟效益好，操作簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體是美索巴莫的制備方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

美索巴莫，為白色結晶性粉末。MP：92-94℃，可溶于乙醇，丙二醇，甲苯等有機溶劑。

通用名：舒筋靈

化學名：(±)-3-(O-甲氧基苯氧基)1，2-丙二醇-1-碳酰胺。

英文名：Methocarbamol

結構式：

美索巴莫是中樞性肌肉松弛劑，對中樞神經系統有選擇作用，特別對脊髓中神經元作用，明顯抑制與骨骼肌痙攣有關的神經突觸反射，有抗士的寧和電刺激所致的驚厥的作用，并有解痛，鎮痛，抗炎的作用。最早是有美國Robers Murphey合成的解痙藥，后來在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家陸續上市。

美索巴莫的合成方法有很多，但是成熟的工業化工藝不是很多。經過大量文獻查閱，對工業化不同的反應類型進行了總結，根據主要原料母體的不同進行了分類，主要有三類方法。

1、該路線以愈創木酚甘油醚為原料，與光氣反應，酯化后，再與羥胺反應，得到產品美索巴莫。

反應方程式如下式所示：

這條路線主要缺點是，需要用到劇毒的光氣，所以給整個工藝帶來了很大的風險性。整個工藝的收率也不是很高，目前這條路線逐漸被淘汰。

2、用愈創木酚縮水甘油，和二氧化碳和氨氣在高壓下反應。

反應方程式如下：

這條工藝路線的缺點是，需要特色設備，高溫高壓反應。這條工藝收率只有70％，經濟性不是很好。

3、愈創木酚甘油醚，碳酸二甲酯，甲醇鈉，氨氣反應制得美索巴莫。

反應方程式如下：

這條工藝安全性比較好，使用了綠色試劑DMC，工藝操作簡單，缺點是碳酸二甲酯的用量較大，一般在2-5摩爾當量，收率只有70％左右，經濟效率較低。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種收率高，作為酯化劑的碳酸酯用量小，安全環保，污染小適合工業化生產美索巴莫的合成路線。

為解決上述技術問題，本發明所述制備美索巴莫的方法，以愈創木酚甘油醚為原料，堿和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，碳酸酯為酯化劑，通過酯化反應制得式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物再與氨水在中經氨化反應制得式(Ⅱ)所示美索巴莫，反應方程式為：

所述堿為第一主族堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈣。

進一步地，所述酯化反應50-120℃，反應時間1-12h，優選2-6h。