[發(fā)明專利]一種中間體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910316639.3
• 申請(qǐng)日: 2019-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109912553A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳敬金;趙顯棟;高超;甄宜戰(zhàn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東百諾醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D309/40
• 分類號(hào): C07D309/40
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種通式(III)所示的化合物，R為氫原子或羥基保護(hù)基。還提供了一種通式(III)化合物的制備方法，以及式(I)化合物的制備方法。以式(IV)化合物為起始原料，與DMF?DMA反應(yīng)得到式(III)化合物，再經(jīng)氧化得到式(I)化合物。該制備方法所用原料廉價(jià)易得、條件溫和易于控制、收率高、三廢少，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種中間體，還涉及中間體的制備方法。

2、背景技術(shù)

式(I)所示的化合物，是多個(gè)上市或在研藥物的關(guān)鍵中間體。如鹽野義(Shionogi)制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的具有新作用機(jī)制的抗流感藥物Balloxabile maloxil于2018年2月在日本獲得批準(zhǔn)上市，根據(jù)專利JP6212678B1、WO2017221869、WO2016175224A1、CN107709321A、JP5971830B1報(bào)道，該藥物是以式I化合物作為關(guān)鍵起始物料制備的。

式I化合物，現(xiàn)有技術(shù)主要有三種合成方法：

方法一：JP5848595、WO2006116764、WO2007002109、JP2012131791、WO2015001572、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,3257–3261.、J.Am.Chem.Soc.2006,128,2222–2223,Med.Chem.Res.,2013,22,23512359.、J.Med.Chem.,2017,60,3498–3510報(bào)道了一種式I化合物的合成方法，路線如下：

該路線使用3-6倍當(dāng)量的劇毒品二氧化硒做氧化劑，該品根據(jù)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》受公安部門(mén)管制，其采購(gòu)，儲(chǔ)存及使用都很不方便，而且其使用對(duì)一線工人的健康及環(huán)境構(gòu)成重大威脅；另外反應(yīng)需要在160℃左右的高溫下反應(yīng)14-16小時(shí)，高能耗，高污染，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

方法二：專利US9133216、WO2010011816、WO2010067176、WO2010068262、JP2012131791、WO2015039348報(bào)道了在-60℃下，原料先與苯甲醛反應(yīng)得到仲醇中間體，然后再成甲磺酸酯，堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)，氧化制備式(I)化合物的方法：

該方法雖然避免了劇毒試劑二氧化硒的使用，但需要超低溫，對(duì)設(shè)備要求較高，而且步驟冗長(zhǎng)，操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法三：EP1422218、J.Heterocyclic Chem.,1986,23,225–227.、Eur.J.Org.Chem.,2013,1,77–83.報(bào)道了由對(duì)應(yīng)的伯醇做起始物料制備目標(biāo)化合物的方法：

該路線所使用的起始物料，幾乎沒(méi)有市場(chǎng)供應(yīng)，其制備原料價(jià)格昂貴，不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)中，式(I)的制備方法較少，且普遍存在著使用劇毒試劑、步驟繁瑣，需要超低溫條件，原料成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重等技術(shù)問(wèn)題。亟需開(kāi)發(fā)一種起始原料廉價(jià)易得、條件溫和易于控制、收率高、三廢少的新工藝路線。

3、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供了通式(III)化合物、通式(III)化合物的制備方法以及式(I)化合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，避免了劇毒試劑、超低溫條件的使用。

具體的說(shuō)，本發(fā)明提供了一種通式(III)所示的化合物：

其中，R為氫原子或羥基保護(hù)基。

本發(fā)明還提供了一種式(III)所示化合物的制備方法，包括以下步驟：