[發(fā)明專利]基于在線機器學(xué)習(xí)的Hi-C接觸矩陣中層級式TADs差異分析方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910315741.1
• 申請日: 2019-04-19
• 公開（公告）號: CN110097922B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 呂紅強;劉聰毅;韓九強
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號: G16B20/00
• 分類號: G16B20/00;G16B25/00;G16B40/00;G16B45/00;G06F17/15;G06F17/16;G06N20/00
• 代理公司: 西安智大知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61215
• 代理人: 段俊濤

一種基于在線機器學(xué)習(xí)的Hi?C接觸矩陣中層級式TADs差異分析方法，對Hi?C數(shù)據(jù)進行標準化處理以消除實驗系統(tǒng)偏差并增強數(shù)據(jù)間可比性；對標準化后的數(shù)據(jù)計算每個bin上下游區(qū)域之間的交互頻數(shù)平均值，記為binSignal(i)；對序列binSignal擬合并進行秩和檢驗，得到TADs的邊界區(qū)域點；根據(jù)邊界區(qū)域點得到所有可能層級式TADs，提出Hi?C接觸矩陣中交互頻數(shù)和所有可能層級式TADs之間的數(shù)學(xué)模型；確立模型的目標函數(shù)，并首次采用在線機器學(xué)習(xí)算法FTRL進行層級式TADs差異分析模型的求解，識別出不同細胞系具有差異性的層級式TADs。本發(fā)明提出了Hi?C接觸矩陣中交互頻數(shù)和層級式TADs之間的數(shù)學(xué)模型，并采用在線機器學(xué)習(xí)算法FTRL求得所有層級式TADs的權(quán)重系數(shù)，識別出不同細胞系之間有差異性的TADs。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及不同細胞系下層級式TADs差異性分析，特別涉及一種基于在線機器學(xué)習(xí)的Hi-C接觸矩陣中層級式TADs差異分析方法。

背景技術(shù)

Hi-C技術(shù)是一種高通量染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)，通過Hi-C實驗可以獲得全基因組任意位點之間的相互作用信息。Hi-C數(shù)據(jù)為通過Hi-C實驗獲得的數(shù)據(jù)，Hi-C數(shù)據(jù)一般形式是一個矩陣，該矩陣被稱為接觸矩陣，接觸矩陣是一個對稱的方陣，接觸矩陣中每個元素被稱為交互頻數(shù)。隨著Hi-C技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家在對Hi-C數(shù)據(jù)研究時發(fā)現(xiàn)每個染色體大體可以分為染色體狀態(tài)活躍和消極的兩個區(qū)室(A/B compartment)，其中A區(qū)室染色體狀態(tài)活躍，B區(qū)室染色體狀態(tài)消極，基于兩種類別區(qū)室的發(fā)現(xiàn)，在更高的分辨率下，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)區(qū)室內(nèi)存在相互作用強度較高的基因組區(qū)域，把它稱為拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域(topologicalassociated domains,TADs)，拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域內(nèi)位點相互作用的強度遠遠高于外部的相互作用強度。

大量生物實驗表明，TADs是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達的基本作用元件，在基因調(diào)控過程中，TADs約束了增強子和啟動子的調(diào)控作用，除此之外，TADs邊界的破壞也可能會導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生，例如癌癥。研究表明，大多數(shù)的TADs具有層級式結(jié)構(gòu)，只有極少數(shù)的TADs是獨立的。通過對層級式TADs進行差異性分析，可以深入了解基因表達影響細胞分化的機制。

現(xiàn)有技術(shù)分析TADs差異性的方法在考慮TADs的層級式結(jié)構(gòu)方面有所欠缺，會影響差異性TADs的識別率。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種基于在線機器學(xué)習(xí)的Hi-C接觸矩陣中層級式TADs差異分析方法，針對不同細胞系下的Hi-C數(shù)據(jù)，進行層級式TADs差異分析。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種基于在線機器學(xué)習(xí)的Hi-C接觸矩陣中層級式TADs差異分析方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1、對Hi-C數(shù)據(jù)進行標準化處理以消除Hi-C實驗的系統(tǒng)偏差并且增強數(shù)據(jù)之間的可比性；

步驟2、對經(jīng)過標準化之后的Hi-C數(shù)據(jù)計算每個bin上游和下游區(qū)域之間的交互頻數(shù)的平均值，記為binSignal(i)；

步驟3、利用曲線擬合算法對序列binSignal進行擬合，將擬合曲線的局部最小點初步視為TADs的邊界區(qū)域點；

步驟4、通過秩和檢驗的方法，對假陽性的TADs邊界區(qū)域點進行濾除，獲得最終的TADs的邊界區(qū)域點；

步驟5、根據(jù)TADs的邊界區(qū)域點得到所有可能的層級式TADs，提出Hi-C接觸矩陣M中交互頻數(shù)M_ij和所有可能層級式TADs之間的數(shù)學(xué)模型；

步驟6、確立模型的目標函數(shù)，利用在線機器學(xué)習(xí)算法FTRL對目標函數(shù)進行求解；

步驟7、基于求解的結(jié)果，識別出不同細胞系具有差異性的層級式TADs。