[發明專利]β-內酰胺酶抑制劑含脲雙環化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910313370.3
• 申請日: 2019-04-18
• 公開（公告）號: CN109942579B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 趙雄;張雪青;毛亞琴;王飛
• 申請（專利權）人: 成都千禧萊醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;A61K31/439;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 成都行之專利代理事務所(普通合伙) 51220
• 代理人: 廖慧敏

本發明公開了β?內酰胺酶抑制劑含脲雙環化合物及其制備方法和應用，解決了現有細菌耐藥性的問題。本發明包括如式I所示結構式，該結構式中R₁和R₂分別或同時為H，NHR₃，4～6元雜環，芳環，C l～5的烷酰基，C l～5的烷氧酰基，芳香磺酰基，烷基磺酰基，芳香環酰基，含有雜原子的雜環酰基，或者任選地被Cl～4的烷基、C l～4的烷氧基、鹵素或C l～4的鹵代烷基取代；該結構式中X為Na或H。本發明化合物與β?內酰胺抗生素頭孢他啶聯合使用時頭孢他啶的MIC呈現2至4倍的減小的效果。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及β-內酰胺酶抑制劑含脲雙環化合物及其制備方法和應用。

背景技術

細菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥，特別是在革蘭氏陰性菌往往都是通過β-內酰胺酶介導。β-內酰胺酶是催化β-內酰胺環水解的酶，它可以使β-內酰胺類抗生素活化的抗菌藥物失活，并使細菌產生抗藥性。用β-內酰胺酶的抑制劑抑制β-內酰胺酶可減緩或防止β-內酰胺類抗生素的降解，并恢復β-內酰胺類抗生素對β-內酰胺酶的抑制作用。在追蹤產生β-內酰胺酶的細菌中發現許多β-內酰胺酶不被目前在市場上廣泛使用的β-內酰胺酶的抑制劑明顯地抑制，例如KPC。從而迫切需要發現新β-內酰胺酶的抑制劑與相關抗生素聯合用于治療由β-內酰胺抗性的細菌引起的感染。

人類正面臨細菌耐藥性的挑戰，無論是革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌以及多藥耐藥的結核分支桿菌等都出現了非常嚴重的耐藥性。細菌耐藥現象在中國尤其嚴重。到目前為止，市場上廣泛使用的β-內酰胺酶的抑制劑有克拉維酸，舒巴克坦和他唑巴坦。由于越來越多的細菌對這些β-內酰胺酶的抑制劑與抗生素組成的復方藥物產生了日益嚴重的耐藥性，如何開發出一種新的對多種能產生β-內酰胺酶耐藥菌的抑制劑是一個十分關注的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種β-內酰胺酶抑制劑含脲雙環化合物及其制備方法和應用，獲得一種新結構的能對抗多種產生β-內酰胺酶的耐藥菌的耐藥性的抑制劑。

本發明通過下述方案實現：

β-內酰胺酶抑制劑含脲雙環化合物，其結構式如式I所示，

該結構式中R₁和R₂分別或同時為H，NHR₃，4～6元雜環，芳環，C l～5的烷酰基，C l～5的烷氧酰基，芳香磺酰基，烷基磺酰基，芳香環酰基，含有雜原子的雜環酰基，或者任選地被C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、鹵素或C l～4的鹵代烷基取代；

該結構式中X為Na或H。

進一步，所述R3為4～6元雜環，芳環，C l～5的烷酰基，C l～5的烷氧酰基，芳香磺酰基，烷基磺酰基，芳香環酰基，含有雜原子的雜環酰基，或者任選地被C l～4的烷基、C l～4的烷氧基、鹵素或C l～4的鹵代烷基取代。

進一步，所述雜環酰基中的雜原子為N、S或O。

本發明R基團中的任選地被…取代是指R的基團可以被這些基團取代，也可以不被這些基團取代，即并不僅限于被所列舉的這些基團取代的情況，也包括不被所列舉的這些基團取代的情況。這種表達方式與R為取代或非取代的C1～6的烷基、C3～6的環烷基或雜環烷基、苯基、萘基，其中取代基為C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氨基、羥基、氰基或鹵素的表達方式相同，但是取代或非取代的限定并非僅狹義地指C1～6的炕基，而是擴大到所有所述的基團，即包括取代或非取代的C3～6的環烷基或雜環烷基、取代或非取代的芐基、取代或非取代的萘甲基等，其中取代基為C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、氨基、羥基、氰基或鹵素。

術語烷基用于表示飽和烴基，C1～6的烷基是指含有1～6個碳原子的飽和烴基，C1～4的烷基是指含有1～4個碳原子的飽和烴基。