[發(fā)明專利]一種佐米曲普坦中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910311606.X
• 申請(qǐng)日: 2019-04-18
• 公開（公告）號(hào): CN110003129B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳祝功
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南立德醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D263/20
• 分類號(hào): C07D263/20
• 代理公司: 濟(jì)南克雷姆專利代理事務(wù)所(普通合伙) 37279
• 代理人: 楊婷

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種佐米曲普坦中間體的制備方法。本發(fā)明以(S)?4?(4?硝基芐基)?2?噁唑烷酮為原料，采用鈀炭和甲酸銨與之反應(yīng)，制得佐米曲普坦中間體(S)?4?(4?氨基芐基)?2?噁唑烷酮。本發(fā)明采用甲酸銨和鈀炭進(jìn)行還原，反應(yīng)溫度低，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，催化劑可以回收套用。采用本發(fā)明，收率95％以上，純度98％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種佐米曲普坦中間體的制備方法。

背景技術(shù)

佐米曲普坦，化學(xué)名為(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基]-2-噁唑烷酮，是由德國(guó)Glaxo-Wellcome公司開發(fā)的抗偏頭痛藥物，它是一種選擇性很強(qiáng)的5-羥色胺(5-TH1B和5-TH1D)受體激動(dòng)劑，通過激動(dòng)顱內(nèi)血管(包括動(dòng)靜脈吻合處)和三叉神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)上的5-HTIB/ID受體，收縮血管和抑制神經(jīng)肽的釋放緩解偏頭痛的發(fā)作。目前已在英國(guó)、美國(guó)等國(guó)上市，市場(chǎng)前景良好。

(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮是佐米曲普坦合成過程中的重要中間體。目前，(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮主要是以(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮為原料，采用六水合氯化高鐵、活性炭和水合肼還原制得，但采用上述方法有以下缺點(diǎn)：

(1)反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生鐵泥，鐵泥難于離心，并且產(chǎn)生大量廢固，對(duì)環(huán)境不友好；

(2)為了保持催化劑的高活性，必須使用相當(dāng)過量的水合肼以彌補(bǔ)水合肼自解造成的損失而且沾有水合肼的活性炭在空氣中長(zhǎng)時(shí)間放置也有著火的危險(xiǎn)，安全隱患較大。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問題，本發(fā)明提出了一種佐米曲普坦中間體的制備方法，采用本發(fā)明后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，催化劑可以回收套用。

本發(fā)明所述一種佐米曲普坦中間體的制備方法，是以(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮為原料，采用鈀炭和甲酸銨與之反應(yīng)，制得佐米曲普坦中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。化學(xué)反應(yīng)式如下：

其具體步驟為：將(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮加入到DMF或二氧六環(huán)中，攪拌條件下加入鈀炭，控制反應(yīng)溫度50-60℃，分批加入甲酸銨，加畢，保溫至反應(yīng)完畢，過濾，向?yàn)V液中滴加水，保持溫度為0至10℃攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，得淺黃色晶體，即(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。

本發(fā)明中，甲酸銨為氫供體，氫供體對(duì)反應(yīng)的影響效果主要取決于其是否能很好的吸附在催化劑上，在催化劑的作用下分解產(chǎn)生過渡態(tài)氫，進(jìn)而還原硝基。

為了保證反應(yīng)的順利進(jìn)行，本發(fā)明中，以摩爾比計(jì)，(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮:甲酸銨＝1:5-6。所述鈀炭的加入量為(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮質(zhì)量的4％-6％。所述鈀炭為10％的鈀炭。

本發(fā)明中，考慮到溶解性，選用DMF或二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑。所述DMF或二氧六環(huán)與(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮的體積質(zhì)量比為3L/Kg，可以保證原料在溶劑體系中較好的分散，保證后續(xù)的收率。

由于加入甲酸銨會(huì)放熱，因此甲酸銨采用分批加入的方式，而且采用該種加入方式可以使甲酸銨更好的吸附在催化劑上，保證能催化效果。

反應(yīng)完畢，過濾，回收催化劑。向?yàn)V液中滴加水進(jìn)行析晶。水采用緩慢滴加的方式，保持溫度為0至10℃攪拌析晶2-3小時(shí)。

所述水的加入量為DMF或二氧六環(huán)加入量的8-10倍，即可以實(shí)現(xiàn)降溫，又能保證最終產(chǎn)品的有效析出。

綜上所述，本發(fā)明采用甲酸銨和鈀炭進(jìn)行還原，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，催化劑可以回收套用。采用本發(fā)明，收率95％以上，純度98％以上。

具體實(shí)施方式