[發明專利]一種用于預防或治療膠質瘤的藥物組合物

有效

• 申請號: 201910307594.3
• 申請日: 2019-04-16
• 公開（公告）號: CN111346096B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 朱文博;賽克;孫叔昕;劉文鋒;陳智杰;蔣小兵;張繼
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/5383
• 分類號: A61K31/5383;A61K31/675;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪小敏

本發明提供了一種用于治療膠質瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的Tamatinib或其前藥或藥用鹽，以及治療有效量的替莫唑胺或其前藥或藥用鹽。本發明還提供一種用于治療膠質瘤的藥盒，所述藥盒包含第一藥物組合物和第二藥物組合物，所述第一藥物組合物包含治療有效量的Tamatinib或其前藥或藥用鹽，所述第二藥物組合物包含治療有效量的替莫唑胺或其前藥或藥用鹽。本發明進一步提供Tamatinib或其前藥或藥用鹽作為用于治療膠質瘤的化療藥物的增敏劑的用途。

技術領域

本發明涉及神經膠質瘤的化療，具體涉及一種用于預防或治療膠質瘤的藥物組合物。本發明還涉及所述藥物組合物在治療具有膠質瘤干細胞的膠質瘤、以及在預防或治療膠質瘤復發中的用途。

背景技術

根據腫瘤分子病理學特征及生物學行為，膠質瘤惡性程度從低到高可分為WHO I～IV級，其中WHO III級和WHO IV級的膠質瘤統稱為高級別膠質瘤(High-grade Glioma，HGG)，包括間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤、以及惡性程度最高的膠質母細胞瘤(Glioblastoma，GBM)。HGG是最為常見的一種侵襲性顱內原發性腫瘤，臨床上常聯合應用手術以及放化療進行綜合治療，但治療效果仍不理想，并且極易出現復發的情況。腫瘤細胞不同的分化程度及自我復制能力構成了高級別膠質瘤的腫瘤組織中細胞的梯度層次結構，表現出顯著的細胞異質性，在其中有一小部分具備干細胞特性的腫瘤細胞亞群，這小部分細胞通過自身固有的分子生物學機制以及與腫瘤微環境相互作用，介導了腫瘤組織的發生發展、復發及對現有治療措施的抵抗，被稱為膠質瘤干細胞(Glioma stem cells，GSCs)。

GSCs介導了腫瘤組織的異質性與耐藥性，是膠質瘤復發的根源之一。目前研究發現，在腫瘤發展過程中，GSCs增殖水平低，基本處于G0/G1期，故而對放化療不敏感。另外，GSCs可通過自身耐藥機制，如三磷酸腺苷結合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉運蛋白的高表達，進一步增加對治療的抵抗。在治療過程中，當非GSCs被部分殺滅后，GSCs可迅速進入增殖周期，通過非對稱的自我分裂，維持自身數量，同時介導腫瘤組織短期復發和演進。因此，GSCs被認為是HGG治療的關鍵。找到有效殺傷GSCs的手段，將有望改善HGG患者的臨床預后。

脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase，SYK)是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶，普遍表達于造血細胞。在不同類別腫瘤中，Syk發揮不同的作用。一方面，臨床數據表明，在乳腺癌、肺癌及胰腺癌中syk表達降低與腫瘤的發生及較差的生存預后相關，同時在胃癌中免疫組織化學實驗顯示核中syk的表達與腫瘤分期、侵襲能力及淋巴結轉移均有相關性，另外，功能研究表明，syk異常表達與腫瘤細胞增殖及轉移能力負相關，被認為是候選抑癌基因。另一方面，在頭頸鱗狀細胞癌、鼻咽癌以及小細胞肺癌等癌組織中Syk卻發揮著促癌作用，Syk在腫瘤組織中比正常組織中表達水平高且高表達預示著預后較差，沉默Syk表達后，腫瘤細胞的增殖、遷移能力受到抑制。上述研究結果在一定程度上顯示了Syk在部分腫瘤的發生發展中發揮重要調控作用。最近的研究表明，Syk在膠質瘤中可能發揮促癌基因的作用，是膠質瘤治療的新靶點。

Tamatinib，也稱為R406，是一種ATP競爭性Syk抑制劑，其磷酸二鈉鹽前藥Fostamatinib(或稱R788，商品名Tavalisse)已被美國FDA批準上市，用于臨床治療慢性免疫性血小板減少癥(ITP)。Fostamatinib通過抑制Syk活性，從而阻斷FcR介導的巨噬細胞的胞吞作用，從而減緩血小板降解的速度，達到治療作用。另外，Syk與B細胞受體的信號通路有關，可能參與調節自身抗體的生成。Fostamatinib能夠顯著提高某些ITP患者體內的血小板水平。

靶向藥物是未來治療腫瘤的趨勢。目前，針對肺癌、白血病、乳腺癌及大腸癌的靶向治療已取得突破性成果，但可用于HGG的靶向藥物屈指可數，效果也十分有限。

發明內容