[發明專利]一種半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910301252.0
• 申請日: 2019-04-15
• 公開（公告）號: CN110272455A
• 公開（公告）日: 2019-09-24
• 發明（設計）人: 冉艷;陳恬;蒲通;王乃星;李建學
• 申請（專利權）人: 浙江車頭制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

本發明公開了一種半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體——單苯基PMPA的制備方法，包括以下步驟：(1)由式I所示的PMPA制備式II所示的雙鹵代化合物；(2)在乙腈溶劑中，式II所示的雙鹵代化合物和苯酚在堿催化劑作用下于40℃～81℃發生取代反應，HPLC跟蹤檢測，當反應至單苯基PMPA含量≥90％時，停止反應，所得反應液經后處理得到式III所示的單苯基PMPA，所述堿催化劑為三乙胺或吡啶，所述苯酚用量為PMPA摩爾當量的1.5～4倍，堿催化劑用量為PMPA摩爾當量的0.5～1.5倍。本發明的單苯基PMPA的制備方法，避免了現有技術中的苛刻條件，簡化了反應步驟，且原料易得，反應溫和，成本較低，產物產率高、純度好，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，特別涉及半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺中間體——式III所示的關鍵中間體單苯基PMPA(CAS:379270-35-6)的制備方法，

背景技術

富馬酸替諾福韋酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是吉利德公司開發的人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復制的強力體外體內抑制劑，一種核苷酸類抗病毒藥。它不僅能抑制病毒復制所需要酶的合成，而且能作為底物類似物參與競爭，摻入病毒復制的DNA中，阻斷DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制，是近年來發展較快的一類抗病毒藥，已成為全球醫藥市場范圍內令人矚目的藥物之一。半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是比富馬酸替諾福韋酯(TDF)更新一代的替諾福韋(TFV)前藥。臨床數據顯示：TAF比TDF劑量小10倍，而清除病毒的能力相當，且有更高的安全性與耐受性。2015年11月以來，用于治療HIV的TAF復方制劑Genvoya、Descovy及三方制劑Odefsey先后通過了美國FDA及歐洲藥品管理局EMA的上市批準。2016年11月，TAF單方制劑Vemlidy也分別通過了FDA、EMA的批準，作為近10年內被批準用于治療慢性乙肝的第1個藥物，市場對其預期很高。TAF在生物利用度、毒性及臨床給藥劑量方面相較于TDF顯著的優勢，加上近年來藥監部門對其的連續批準上市，分析師預計，TAF有望取代TDF，成為吉利德公司鞏固其在感染性治療領域領導者地位的利器。

TAF分子結構可以分為四大部分：1、PMPA部分，2、苯氧部分，3、L-丙氨酸異丙酯部分，4、半富馬酸部分。TAF常見合成過程也為下圖所示：由PMPA為原料，先接上苯氧部分得到單苯基PMPA，然后與L-丙氨酸異丙酯部分相連得到TAF游離堿GS-7340，最后與富馬酸成鹽得到TAF。所以，單苯基PMPA(式III)作為TAF工業化生產中的關鍵中間體，它的制備，備受各大制藥公司的關注。目前，從式(I)制備式(III)所經歷的過渡態，大致可以分為兩種，一種為PMPA酐過渡態，PMPA酸酐因活性和選擇性不足，使得經歷酸酐過渡態的合成路線存在反應時間較長或收率不高的問題。另外一種從式(I)制備式(III)所經歷的過渡態為酰氯的過渡態，酰氯活性比酸酐高，已被越來越多的應用在TAF的反應過程中。

目前國內外已公開的從式(I)制備式(III)的方法主要有以下幾條：1)CN100402539C公開了以PMPA雙酰氯為活性中間體，與活化的三甲基苯氧基硅烷進行反應，但此路線中使用的三甲基苯氧基硅需要自己合成，步驟繁瑣，造成收率不高。

2)CN105531281B公開了用PMPA雙酰氯與苯酚進行反應得到單苯基取代的PMPA衍生物。但該路線需要先得到雙苯基的取代產物，然后經水解，再得到單取代產物。