[發(fā)明專利]11C標記的EGFR正電子示蹤劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910299315.3
• 申請日: 2019-04-15
• 公開（公告）號: CN109942550A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 勞業(yè)興;甘滿權(quán);王欣璐
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(廣州呼吸中心)
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K51/04;A61K101/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務(wù)所有限公司 44100
• 代理人: 李海恬

本發(fā)明涉及一種¹¹C標記的EGFR正電子示蹤劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該¹¹C標記的EGFR正電子示蹤劑如式I所示，該示蹤劑在細胞組織中可完全反應(yīng)臨床用藥AZD9291的生理生化過程，利用正電子放射性核素的示蹤作用，反應(yīng)藥物在腫瘤細胞和組織中代謝過程，對腫瘤機制研究，藥物療效評價和治療監(jiān)測具有重要的意義。特別對于正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT顯像)而言，¹¹C標記AZD9291是一種具有很強實用價值的顯像劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)與核藥學(xué)，特別是涉及一種¹¹C標記的EGFR正電子示蹤劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是近年來癌癥靶向治療藥物的研究熱點。EGFR-TKIs靶向治療的機制在于該類分子可以選擇性地作用于腫瘤細胞，與胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)域結(jié)合，阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實現(xiàn)抑制腫瘤的增殖作用。

雖然EGFR-TKIs靶向治療有很好的治療效果，但并非所有患者均適合采用該策略進行治療。例如，雖然具有EGFR激活突變的患者對EGFR-TKIs靶向藥物的響應(yīng)比例可達到70％，但對靶陰性的腫瘤，其治療效果往往很差，甚至還不如細胞毒性化療藥物。靶向藥物價格昂貴，且須進行多個療程的治療，患者負擔較大。并且，患者使用一段時間EGFR-TKIs后，常出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，需要更換其他靶向藥物進行治療。

基于上述情況，人們采用正電子放射性核素對藥物進行標記，利用正電子放射性核素可以產(chǎn)生γ射線，可以通過正電子核素標記的EGFR-TKIs的示蹤作用(如PET/CT顯像)，對臨床藥效進行監(jiān)測，對藥物的作用機理進行研究，具有很好的應(yīng)用價值。尤其在正電子發(fā)射斷層顯像中備受關(guān)注。

目前被批準上市用于腫瘤的靶向治療EGFR-TKIs有第一代的吉菲替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)；第二代的阿法替尼(Afatinib)、凡德替尼(Vandetanib)、達可替尼(Dacomitinib)；目前第三代EGFR-TKIs已經(jīng)或逐漸推出市場，如AZD9291、Rociletinib、HM61713等，其中AZD9291已在我國上市。相應(yīng)于上市藥物正電子示蹤劑有¹¹C-Gefitinib、¹⁸F-Gefitinib、¹¹C-Erlotinib、¹⁸F-Afatinib等已有相關(guān)的研究和報道。其他眾多用于正電子核素標記的EGFR-TKIs，化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床應(yīng)用的藥物不相同：或者僅是結(jié)構(gòu)類似物，或者是在標記的過程中改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此不能直接反應(yīng)臨床藥物的實際藥效和代謝情況，這類正電子標記的有：¹¹C-PD153035、¹¹C-M03、¹⁸F-PEG6-IPQA、¹⁸F-ML04、¹⁸F-Lapatinib、¹⁸F-FEA-Erlotinib等。

AZD9291即Osimertinib mesylate(國內(nèi)商品名：泰瑞沙)，是由英國阿斯利康公司研發(fā)的第三代表皮生長因子受體抑制劑，2015年在美國上市，2017年在中國上市。是一種用于治療EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的抗腫瘤藥。其療效顯著，耐受性較好，副作用較第一、二代EGFR-TKIs更易被接受。對已接受其他EGFR-TKIs治療且出現(xiàn)耐藥的患者，奧希替尼可為該類患者帶來新的選擇，具有很好的臨床價值。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要針對上述問題，提供一種¹¹C標記的EGFR正電子示蹤劑，該示蹤劑針對AZD9291設(shè)計，可為AZD9291的基礎(chǔ)研究和臨床研究，尤其正電子發(fā)射斷層顯像提供一種研究試劑。