[發明專利]一種基于超分子組裝的多模分子探針及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201910296319.6
• 申請日: 2019-04-18
• 公開（公告）號: CN110124063A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 陳世貴
• 申請（專利權）人: 武漢中毅博生物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/18;A61K49/10;A61K49/04;A61K51/12;A61K51/04;B82Y40/00;B82Y5/00
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本發明公開了一種基于超分子組裝的多模分子探針及其制備方法與應用。將帶正電荷、負電荷或中性親水基團的杯芳烴或柱芳烴自組裝成囊泡，再與所需的影像示蹤劑模塊及靶向模塊組裝后，獲取所需要的靶向多模分子探針。本發明制備的靶向多模分子探針可針對需要靈活調整示蹤劑模塊及靶向模塊的種類和比例，可應用于肝細胞癌、肺癌、膀胱癌的診斷。

技術領域

本發明涉及一種基于超分子組裝的多模分子探針及其制備方法與應用，屬于有機與生物雜化的醫用功能材料技術領域。

背景技術

在腫瘤的治療中，早期診斷和發現具有非常重要的意義。目前，大部分的腫瘤早期檢測都依賴臨床醫學影像學技術，來觀察解剖形態異常。但臨床醫學影像學有時難以鑒別腫瘤與良性增生、炎性息肉等疾病，同時難以檢測微小癌灶。在癌癥的發生發展過程中，其分子水平異常比解剖形態異常要出現的更早。當前臨床中，醫學影像學技術主要通過形態結構的異常來診斷腫瘤。受限于影像學技術的圖像分辨率，癌灶需要增殖到一定規模才能被臨床醫學影像學技術檢測到，但是早在臨床醫學影像學技術能檢測到癌灶之前，腫瘤組織中已經有異常的分子表達。針對這些異常分子，發展多模分子探針，可以更早期的發現腫瘤，還能對腫瘤進行空間定位，同時通過分析特異分子的功能，還可以預測腫瘤進展、復發，轉歸，輔助制定個體化治療方案。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種可用于腫瘤早期診斷的多模分子探針及其制備方法和應用。該方法條件溫和，適應性廣，可以針對不同腫瘤及不同檢測方法快速構建所需要的分子探針。

本發明的技術方案具體如下：

(1)一種基于超分子組裝的多模分子影像探針，其組裝基底為帶正電荷、負電荷或中性親水基團的杯芳烴或柱芳烴，在分子間弱相互作用下組裝形成中空的50-1000納米的囊泡結構，可以直接或者內部可以負載氟碳氣體等作為超聲檢測探針。

(2)一種基于超分子組裝的多模分子影像探針，所需要的磁共振、電子計算機斷層掃描、核素分子顯像等影像示蹤劑模塊，通過Click反應、偶聯反應、酯反應等與紫精分子模塊偶聯，然后與囊泡型組裝基底進一步組裝，形成多模探針，包含的超聲、磁共振、電子計算機斷層掃描、核素分子顯像等不同影像示蹤劑的摩爾百分比分別為0-40％、0-30％、0-50％、0-60％。

(3)一種基于超分子組裝的多模分子影像探針，所包含的靶向模塊，所針對的腫瘤標志物，包括肝細胞癌的甲胎蛋白、高爾基體蛋白73、甲胎蛋白異質體3、磷脂酰基醇蛋白聚糖3、熱激蛋白27、骨橋蛋白、血清鐵蛋白；肺癌的癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶、鱗狀細胞癌抗原、糖抗原125、細胞角蛋白19片斷；膀胱癌的尿激酶型纖溶酶原激活物受體，整合素相關蛋白，IL-5的細胞膜受體，癌胚抗原通過重組抗體技術剪切靶向分子。

(4)一種基于超分子組裝的多模分子影像探針，所包含的靶向模塊，是通過表征腫瘤標志物，再采用重組抗體技術剪切靶向分子，既保留特異結合標志物的序列，又保持合適大小，從而獲取合適的靶向模塊。

(5)一種基于超分子組裝的多模分子影像探針，所獲取的靶向模塊，通過Click反應、偶聯反應、酯反應等與紫精分子模塊偶聯，然后與囊泡型組裝基底進一步組裝，形成多靶向的多模探針，所包含的不同靶向模塊的摩爾百分比為0-60％。

具體實施方式

實施例1

(1)帶羧酸側鏈的柱五芳烴，經過加氫氧化鈉去質子，然后在水中自組裝成囊泡，內部負載負載氟碳氣體；(2)將釓離子與配體結合后，通過點擊反應與紫精分子偶聯，生成磁共振的示蹤劑模塊；(3)通過重組抗體技術從甲胎蛋白、高爾基體蛋白73獲取獲取靶向模塊，然后通過點擊反應與紫精分子偶聯，獲得針對肝癌的靶向模塊；(4)將示蹤劑模塊與靶向模塊分別與囊泡進一步組裝，形成針對肝癌的超聲、磁共振的多模分子探針。

實施例2