[發(fā)明專利]一種具有抗焦慮作用的新型黃酮類化合物及其應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910291600.0
• 申請日: 2019-04-12
• 公開（公告）號: CN110003157A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王艷艷;張玉昆;牛雯穎;米曉;張建霞;申柯欣;康杰堯;毛子瑋;王鳳玲
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07D309/12
• 分類號: C07D309/12;A61P39/06;A61P39/00;A61P25/22
• 代理公司: 哈爾濱市邦杰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 23212
• 代理人: 黃曉霞

一種具有抗焦慮作用的新型黃酮類化合物及其應(yīng)用，本發(fā)明提供了一種具有抗焦慮作用的新型黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。可以用作制備各種劑型的具有抗焦慮功能相關(guān)藥物的原料藥，用于治療與焦慮相關(guān)疾病的醫(yī)藥用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明描述了具有抗焦慮作用的新型黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外，本發(fā)明還介紹了該種化合物的抗氧化和抗疲勞作用以及用途等。

背景技術(shù)

焦慮是最常見的一種情緒狀態(tài)，但如果焦慮的嚴(yán)重程度和客觀事件或處境明顯不符，或持續(xù)時間過長時，就變成了病理性焦慮，稱為焦慮癥狀，通過正確的技術(shù)檢查，結(jié)果符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以診斷為焦慮癥。焦慮癥(anxiety neurosis)又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種以持續(xù)性緊張、擔(dān)心、恐懼或發(fā)作性驚恐為特征的情緒障礙。表現(xiàn)為沒有事實(shí)根據(jù)化也無明確客觀對象和具體觀念內(nèi)容的提心吊膽以及恐懼不安的情緒，還伴隨有植物神經(jīng)癥狀和肌肉緊張，以及運(yùn)動性不安等，是常見的一大類精神障礙和公共衛(wèi)生問題。焦慮癥可分為驚恐障礙和廣泛性焦慮兩種形式。最新調(diào)查結(jié)果顯示，焦慮癥影響了美國大約17.2％的人口，國外另有研究表明，在失眼患者中存在中重度焦慮高達(dá)54％。在我國，焦慮癥已成為現(xiàn)代社會的常見病和多發(fā)病，影響著人們的生活質(zhì)量。焦慮癥與情緒調(diào)節(jié)、身心健康密切相關(guān)，早期的中醫(yī)理論即蘊(yùn)含著情緒調(diào)節(jié)的原始思想。

研究表明，焦慮癥是一種由于人體中14種神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)導(dǎo)致情緒障礙的精神心理疾病，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，我們體內(nèi)存在的14種神經(jīng)遞質(zhì)中，NE的上升會讓人產(chǎn)生焦慮不安、胸悶、心臟疼、心血管功能失調(diào)、呼吸困難等情況；NPY失衡的話人會容易胡思亂想；5-HT失衡，人則持續(xù)陷入又高興不起來又坐臥不安的情況中；γ-氨基丁酸失衡人會感到鬧心、心煩等。其他10種神經(jīng)遞質(zhì)失衡，人也會隨之出現(xiàn)該遞質(zhì)對應(yīng)的焦慮癥癥狀。反之，NE調(diào)整平衡，焦慮不安消失；DA正常，則不再聯(lián)想，軀體癥狀得到改善；5-HT平衡，知道喜怒哀樂，不再日夜難安；γ-氨基丁酸平衡，人對外界不再格外敏感，不再因其輕微變化就焦慮感倍增；ACH平衡，鬧心、心煩會消失。

現(xiàn)廣泛使用的抗焦慮藥物均有一定缺陷難以滿足臨床需求。既往對于焦慮障礙發(fā)病生物機(jī)制的研究，主要集中在5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)及去甲腎上腺素(NE)遞質(zhì)通路，與此相應(yīng)的苯二氮類和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)類等藥物已廣泛應(yīng)用于焦慮障礙的臨床治療[3]。然而，現(xiàn)有藥物存在過度鎮(zhèn)靜、胃腸道反應(yīng)、自主神經(jīng)功能障礙和性功能障礙等不良反應(yīng)，治療無效或治療后再次復(fù)發(fā)的問題尚未得到有效解決。因此，尋找治療效果更好，安全性高，副作用較少的抗焦慮藥物迫在眉睫。

天然黃酮類化合物是一類廣泛存在于自然界、具有多重藥理活性的天然多酚類化合物。大量研究表明,黃酮類化合物具有抗病毒、抗氧化活性、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗抑郁、抗癌等生物活性。迄今已發(fā)現(xiàn)多種黃酮類化合物具有抗焦慮作用，如Wolfman C等通過2種大鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，1mg·kg^-1的白楊素在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中可顯著增加大鼠進(jìn)入開臂的次數(shù)和持續(xù)時間，同時3mg·kg^-1的白楊素在洞板實(shí)驗(yàn)?zāi)茉黾哟笫筇蕉创螖?shù)和時間。表明白楊素具有抗焦慮作用。芹菜素劑量為3mg·kg^-1時在小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中增加小鼠進(jìn)入開臂次數(shù)和持續(xù)時間,表現(xiàn)出明顯的抗焦慮作用。Isholal O等采用小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)并以氟馬西尼(離子型GABA受體拮抗劑)作前處理、洞板實(shí)驗(yàn)和明暗箱實(shí)驗(yàn)評價(jià)穗花杉雙黃酮DE抗焦慮活性,表明具有有效增加探洞頻率，在開臂中的時間和進(jìn)入明箱的時間，具有顯著的抗焦慮活性。

查爾酮是一類分子中含有1,3-二苯基丙烯酮結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物。廣泛分布于多種中藥的根、莖和葉中。由于其分子結(jié)構(gòu)具有較大柔性，能與多種受體結(jié)合，是一類重要的有機(jī)醫(yī)藥中間體，呈現(xiàn)出廣泛的生物活性。查爾酮類化合物表現(xiàn)出誘人的發(fā)展前景，近些年來對其生物活性方面的研究極為活躍。