[發明專利]一種巴洛沙韋酯關鍵母核中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201910291543.6
• 申請日: 2019-04-11
• 公開（公告）號: CN109912624B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;吳怡華
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

本發明提供一種巴洛沙韋酯關鍵母核中間體式6的合成方法，是以化合物式1為起始原料，與化合物式2發生縮合反應得到中間體化合物式3，再直接與水合肼一步成環得到消旋的化合物式4，接著與(S)?四氫呋喃?2?甲酸縮合后結晶拆分得到中間體化合物式5，最后脫去手性輔基得到目標產物化合物式6。該路線避免了不必要的取代基保護和替換，結合一步成環反應極大地減少了反應路線步驟，提高了路線效率和收率，極大地降低了成本。路線如下：

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及新型抗流感藥物巴洛沙韋酯母核中間體的化學合成方法。

背景技術

巴洛沙韋酯(Baloxavir marboxil商品名：Xofluza)是由日本鹽野義(Shionogi)制藥發現并與瑞士羅氏共同研發的一種新型Cap依賴型核酸內切酶抑制劑抗流感藥物，2018年11月，美國食品藥品監督管理局(FDA)宣布批準抗流感新藥巴洛沙韋酯上市，用于治療12歲及以上不超過48小時的無并發癥的急性流感患者。這是近20年以來，FDA批準的第一個具有新型作用機制的抗流感新藥，極具市場前景。

巴洛沙韋酯化學名為：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，其中，合成巴洛沙韋酯的關鍵母核中間體(R)-7-(正己氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮對甲苯磺酸鹽，結構式為：

日本專利JP6212678報道了巴洛沙韋酯關鍵母核中間體的合成方法，但該路線步驟較長，酯化反應需要使用劇毒的碘甲烷；氨酯交換反應需要使用較多當量的2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺，物料成本較高；使用昂貴的(R)-四氫呋喃-2-甲酸作為拆分輔基；另外，路線中需要將芐基置換為正己基，降低了路線效率，具體路線如下所示：

總體來說該路線總體收率較低，原料利用率不高，工藝成本較高。仍需要找到工藝路線簡單、收率較高、成本低廉、適宜工業化生產的方法合成巴洛沙韋酯關鍵母核中間體。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種巴洛沙韋酯關鍵母核中間體的合成方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業化生產。

一種巴洛沙韋酯關鍵母核中間體式6的合成方法，包括如下步驟：

(1)將(S)-四氫呋喃-2-甲酸通過酰化試劑酰化后與化合物式4在堿性條件下進行縮合反應得到化合物式5；

(2)將化合物式5在DBU和醇的作用下脫保護并以鹽的形式得到中間體化合物式6；

作為優選，所述步驟(1)中的縮合反應中的酰化劑選自特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、三氯氧磷、氯化亞砜或草酰氯等；堿選自二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉等；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六環等；結晶溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、正己烷、正庚烷、石油醚或它們之間的混合溶劑；反應溫度為-15～45℃。

作為優選，所述步驟(2)中的脫保護反應中的反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯或乙酸異丙酯等；添加的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇等；反應溫度為0～130℃；成鹽溶劑選自；成鹽溫度為0～110℃；

本發明目的另一目的是提供了一種巴洛沙韋酯關鍵中間體4的合成方法，采取如下的技術方案：