[發明專利]茚達特羅及其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201910286874.0
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN111808021B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 黃才古;孫輝;聶秋朋
• 申請（專利權）人: 上海谷森醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26;C07C51/41;C07C51/43;C07C63/70
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 竺路玲

1.茚達特羅及其鹽的制備方法，包括如下步驟：

(a)在溶劑中，將含有式I化合物的混合物與間氯苯甲酸反應制得式II化合物，所述混合物含有式III、式IV和/或式V化合物；

式I～式V化合物中的R為芐基；

式II化合物中HX為間氯苯甲酸；

(b)將上步所得式II化合物反應轉化為茚達特羅及其鹽；

步驟(a)中所述的溶劑能夠溶解所述混合物和所述間氯苯甲酸；所述的溶劑選自C_1-6烷基醇、四氫呋喃的一種或多種。

2.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為乙醇和/或異丙醇。

3.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述的間氯苯甲酸的用量相對式I化合物是1～10倍摩爾當量。

4.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中反應溫度為0℃～100℃。

5.如權利要求1～4中任一所述的制備方法，所述的混合物制備方法為：在溶劑中，式VI和式VII的化合物進行取代反應，得到混合物；

6.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)包括中間體式II的分離和/或結晶，結晶溶劑選自C_1-6烷基醇、四氫呋喃的一種或多種。

7.如權利要求1中所述的制備方法，該方法包括如下步驟：

(i)在溶劑中，式VI和式VII的化合物進行取代反應，得到含有式I化合物的混合物；

(ii)用間氯苯甲酸處理步驟(i)混合物，得式II化合物；

(iii)結晶并分離式II化合物；

(iv)脫除式II化合物的保護基R，得到式VIII化合物；

(v)用酸處理式VIII化合物，得到式IX化合物-茚達特羅的鹽，

其中式I、II、VI中的保護基R為芐基，式II化合物中HX為間氯苯甲酸；式IX化合物中HY為茚達特羅成鹽的酸；

步驟(i)所述的式VII和式VI化合物的物料摩爾比為1.1∶1.0～1.5∶1.0，反應溫度為80℃～120℃；

步驟(ii)所述的間氯苯甲酸的用量相對式I化合物為1～10倍摩爾當量，反應溫度為0℃～100℃。

8.如權利要求7中所述的制備方法，其特征在于，步驟(ii)溫度為50℃～90℃。

9.如權利要求7中所述的制備方法，其特征在于，步驟(v)所述酸為有機酸。

10.如權利要求9中所述的制備方法，其特征在于，所述有機酸為馬來酸。

11.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)包括如下步驟：脫除式II化合物的保護基R，制得化合物VIII；用堿中和游離，將化合物VIII轉化為茚達特羅游離堿，再轉化為其鹽或用酸處理化合物VIII直接轉化為茚達特羅鹽

12.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)包括如下步驟：用堿中和游離，將精制的鹽化合物II轉化為游離堿化合物I；脫除式I化合物的保護基R，得茚達特羅游離堿，再用酸處理直接轉化為茚達特羅鹽。

13.如權利要求1所述的制備方法，其特征是，所述式II化合物為結晶固體，所述結晶固體在使用輻射源Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角2θ在6.82、10.44、11.87、12.42、12.82、15.38、16.17、16.78、18.32、19.19、20.92、21.56、22.58、22.87、23.87、24.58、24.92、25.60、29.51、31.13、39.23°處有吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。

14.如權利要求13所述的制備方法，其特征是，所述結晶固體在使用輻射源Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖譜中，衍射角2θ在6.82、10.44、11.87、12.42、12.82、13.68、15.38、16.17、16.78、18.32、19.19、20.92、21.56、22.58、22.87、23.87、24.58、24.92、25.60、27.46、28.57、29.51、31.13、32.34、32.68、34.74、34.96、35.71、38.96、39.23°處有吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。