[發明專利]維蘭特羅及其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201910286872.1
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN111807973B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 黃才古;孫輝;徐天祥
• 申請（專利權）人: 上海谷森醫藥有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C217/28
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 竺路玲

1.維蘭特羅及其鹽的制備方法，包括如下步驟：

(a)在溶劑中，將含有式I化合物的混合物與丁二酸反應制得式II化合物，所述混合物含有式III和/或式IV化合物；

式II化合物中HX為丁二酸；

(b)將上步所得式II化合物反應轉化維蘭特羅及其鹽。

2.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的溶劑能夠溶解所述混合物和所述丁二酸；所述的溶劑選自C_1-6烷基醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

3.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為異丙醇、乙醇和或乙酸乙酯。

4.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述的酸的用量為1～10倍摩爾當量，相對式I化合物。

5.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中反應溫度為0℃～100℃。

6.如權利要求1～4中任一所述的制備方法，所述的混合物制備方法為：在溶劑中，式III和式V的化合物進行取代反應，得到式IV中間體；式IV中間體進行開環反應，得到混合物

7.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)包括中間體式II的分離和/或結晶，結晶溶劑選自C_1-6烷基醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

8.如權利要求1中所述的制備方法，該方法包括如下步驟：

(i)在溶劑中，式III和式V的化合物進行取代反應，得到式IV化合物；

(ii)式IV中間體在堿性下進行開環反應，得到I化合物的混合物；

(iii)用丁二酸處理步驟(ii)所述混合物，得到式II化合物；

(iv)結晶并分離式II化合物；

(v)脫除式II化合物的縮醛，得到式VI化合物；

(vi)先用堿中和游離，再用酸處理式VI化合物，得到式VII化合物-維蘭特羅的鹽；

其中式II化合物中HX為丁二酸；式VII化合物中HY為維蘭特羅成鹽的酸；

步驟(i)所述的式V和式III化合物的物料比為1.1∶1.0～1.5∶1.0(摩爾)；反應溫度為80℃～120℃；

步驟(ii)所述的開環反應，堿和式IV化合物的物料比為1.0∶1.0～5.0∶1.0(摩爾)；反應溫度為50℃～120℃；

步驟(iii)所述的酸的用量為1～10倍摩爾當量，相對式I化合物，反應溫度為0℃～100℃。

9.如權利要求8中所述的制備方法，其特征在于，所述維蘭特羅成鹽的酸為三苯乙酸。

10.如權利要求8中所述的制備方法，其特征在于，步驟(iii)所述反應溫度為50℃～90℃。

11.如權利要求8中所述的制備方法，其特征在于，步驟(ii)所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀及三甲基硅醇鉀。

12.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)包括如下步驟：脫除式II化合物的縮醛，制得化合物VI；用堿中和游離，將化合物VI轉化為維蘭特羅游離堿，再轉化為維蘭特羅鹽

13.如權利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)包括如下步驟：用堿中和游離，將精制的鹽化合物II轉化為游離堿化合物I；脫除式I化合物的縮醛，得維蘭特羅游離堿，再用酸處理直接轉化為維蘭特羅鹽。

14.如權利要求1中所述的制備方法，所述中間體式II為式II-1所示的結構：