[發明專利]一種布格呋喃及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910283414.2
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN109912552B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 宋波
• 申請（專利權）人: 北京協和藥廠
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07C45/68;C07C49/497;C07C49/513
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

1.一種布格呋喃的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

其中，步驟a為加成反應，步驟b為環合反應，步驟c為脫水反應，步驟d為還原反應，步驟e為環合反應；

所述步驟a的加成反應進行前，以(S)-苯乙胺與起始原料I-1先發生縮合反應，在加成反應結束后，加入醋酸脫除(S)苯乙胺；

所述制備方法具體包括如下步驟：

步驟1：將300g中間體I-1加入四口反應瓶中，加入環己烷1.8L，攪拌狀態下加入(S)-苯乙胺213.52g，催化量的對甲苯磺酸一水合物，氮氣保護，加熱回流12～36h，降溫，減壓蒸除環己烷，殘余物轉移至四頸瓶，加入四氫呋喃1.8L，攪拌狀態下加入1-辛烯-3-酮222.54g，氮氣保護，加熱至60～80℃，保溫攪拌12～36h，降溫至20～25℃，加入15％的醋酸溶液，保溫1h反應結束，加入叔丁基甲基醚萃取，合并有機層，依次用7％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌至pH7，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得黃棕色粘稠油狀物I-2；

步驟2：將640g甲醇加入四口反應瓶中，加入200g中間體I-2，氮氣保護，-20℃～-10℃條件下緩慢滴加2.24N的氫氧化鈉的甲醇溶液，保溫攪拌20～60min；通過TLC監測反應終點，待反應基本完全后，保持低溫條件，滴加1N HCl至pH＝6～7，以二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和氯化鈉清洗，干燥，減壓濃縮得固體；加入石油醚350～450g，機械攪拌打漿，過夜，過濾，濾餅烘干，為米白色固體I-3；

步驟3：將466g甲醇加入四口反應瓶中，攪拌條件下加入116g中間體I-3，攪拌至全溶，加入氫氧化鈉63.02g，氮氣保護，加熱至60℃～75℃，回流反應過夜；TLC監測至反應結束，降溫至30～40℃，滴加1N HCl使得溶液pH＝6～7，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，干燥，減壓濃縮得淡黃色液體I-4；

步驟4：將1080g甲醇加入四口反應瓶，攪拌下加入115gI-4，降溫至-5℃～5℃，分批加入硼氫化鈉，共加入40～50g，保溫16～24h；TLC監測至原料點消失，在冰水浴下，滴入丙酮40g，淬滅反應，硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，合并濾液，濾液減壓濃縮，加入適量甲基叔丁基醚攪拌打漿，過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗至中性，干燥，減壓濃縮得白色固體粗品，加入乙酸乙酯118mL和正庚烷混合溶液，乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5，加熱回流，降溫，過濾，濾液減壓濃縮得白色固體I-5，104.5g；

步驟5：將1440g甲醇加入四口反應瓶中，攪拌下加入97g化合物I-5，降溫至5℃～10℃，加入催化量對甲苯磺酸一水合物，繼續攪拌，保溫反應4～8h；TLC監測反應，加入1000g水和1820g二氯甲烷，攪拌，靜置分液，水層以二氯甲烷萃取，合并有機相；用飽和氯化鈉洗至中性，干燥，減壓濃縮，放入-20℃冰箱后成布格呋喃粗品90g。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，起始原料I-1由左旋二氫香芹酮在強酸性條件下，經環外雙鍵水合反應制備；所述強酸性條件使用濃硫酸，反應在低溫條件下進行。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將布格呋喃粗品使用醇溶劑進行重結晶；所述醇溶劑選自甲醇，乙醇，正丁醇；所述重結晶在低溫條件下進行，所述的低溫條件為低于0℃。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述低溫條件為-20℃～-10℃；所述重結晶進行一次或兩次以上。