[發明專利]一類吡唑啉酮類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910277582.0
• 申請日: 2019-04-08
• 公開（公告）號: CN111793032B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 陳雛;吳燕;李彬;杜蕾蕾
• 申請（專利權）人: 四川省中醫藥科學院
• 主分類號: C07D231/22
• 分類號: C07D231/22;A61K31/4152;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P9/10;A61P9/00;A61P7/00
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅

1.吡唑啉酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述吡唑啉酮類化合物選自下式：

2.根據權利要求1所述的吡唑啉酮類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、扁桃酸鹽、煙酸鹽、抗壞血酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、賴氨酸鹽。

3.權利要求1所述的化合物E-1以及化合物E-4鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，其中，

所述化合物E-1的制備方法為：100ml圓底燒瓶中依次加入二甲胺的四氫呋喃溶液40ml，所述四氫呋喃溶液濃度為2mol/L、水15ml、碳酸鈉11g，室溫攪拌5分鐘；反應體系置冰浴中緩慢滴入4-氯乙酰乙酸乙酯6.5g，滴畢緩慢升溫至室溫，然后40℃反應6小時；反應液過濾，濾液濃縮后上硅膠柱分離，二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，100:0至10:1，v/v，根據TLC合并餾分，濃縮蒸出溶劑后，得4-(N,N-二甲氨基)乙酰乙酸乙酯；

25ml圓底燒瓶中依次加入4-(N,N-二甲氨基)乙酰乙酸乙酯2.2g、無水乙醇10ml、苯肼1.3g，20℃反應12小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，沉淀減壓干燥，得化合物E-1；

所述化合物E-4鹽酸鹽的制備方法為：250ml圓底燒瓶中依次加入水50ml、乙酸乙酯50ml、碳酸鉀5.5g、二乙胺11.7g，室溫攪拌10分鐘；反應體系置冰浴中緩慢滴入4-氯乙酰乙酸乙酯6.5g，滴畢緩慢升溫至60℃反應2小時；反應液分出水層，乙酸乙酯層經飽和食鹽水洗滌后用2mol/L鹽酸調pH＝3，分離得到的酸水層再用2mol/L氫氧化鈉調pH＝9；堿化后的水層用乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯萃取液減壓蒸除溶劑，得4-(N,N-二乙氨基)乙酰乙酸乙酯；

25ml圓底燒瓶中依次加入4-(N,N-二乙氨基)乙酰乙酸乙酯1.0g、甲醇5ml、苯肼0.6g，50℃反應3小時；反應液蒸干，加乙酸乙酯溶解后用水萃取，水層濃縮后上反相硅膠色譜柱分離，10％～20％乙醇梯度洗脫，合并目標餾分，用4mol/L鹽酸調pH＝3，減壓蒸干，得化合物E-4鹽酸鹽。

4.一種含有權利要求1所述的吡唑啉酮類化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物包含：(a)治療有效量的選自權利要求1中所述的吡唑啉酮類化合物及其藥學上可接受的鹽中的一種或多種；以及(b)一種或多種藥學上可接受的載體。

5.權利要求1所述的吡唑啉酮類化合物及其藥學上可接受的鹽或權利要求4所述的藥物組合物在制備預防和/或治療氧化應激損傷相關疾病的藥物中的用途。

6.根據權利要求5所述的用途，其特征在于：所述疾病為慢性氧化應激所致的神經退行性病變。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于：所述慢性氧化應激所致的神經退行性病變選自阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發性硬化癥、肌萎縮側索硬化病。

8.根據權利要求5所述的用途，其特征在于：所述疾病選自缺血性腦卒中、出血性腦卒中、蛛網膜下腔出血、腦水腫、創傷性腦損傷。