[發(fā)明專利]一種海松烷型二萜在制備抗氧化應(yīng)激藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910271903.6
• 申請(qǐng)日: 2019-04-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109908133A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王小寧;沈濤;李愛(ài)玲;韓陽(yáng);王甜;任冬梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61P39/06;A61P3/10;A61P25/28;A61P35/00;A61P9/00;A61P11/00;A61P13/12;A23L33/10
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 張曉鵬

本公開(kāi)提供了一種海松烷型二萜在制備抗氧化應(yīng)激藥物中的應(yīng)用。該化合物能夠激活Nrf2調(diào)控的抗氧化系統(tǒng)，其機(jī)制是增加Nrf2的穩(wěn)定性，抑制泛素化；使用AS(III)誘導(dǎo)的人支氣管上皮Beas?2B細(xì)胞氧化損傷模型評(píng)價(jià)其細(xì)胞保護(hù)作用，結(jié)果顯示該化合物能夠上調(diào)細(xì)胞內(nèi)GSH的含量，抑制AS(III)誘導(dǎo)的Beas?2B細(xì)胞損傷和凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該化合物能夠抑制斑馬魚體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而預(yù)防和治療糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性腎病、呼吸道炎癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)屬于抗氧化應(yīng)激藥物領(lǐng)域，涉及一種海松烷型二萜Sphaeropsidin A、包含該化合物的組合物在制備抗氧化應(yīng)激藥物及保健品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開(kāi)該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本公開(kāi)的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病、慢性阻塞性肺病等疾病嚴(yán)重威脅人類健康，導(dǎo)致人類死亡率升高。這些疾病病理進(jìn)程有一共性，氧化應(yīng)激是上述疾病重要誘發(fā)因素，并伴隨其整個(gè)病理進(jìn)程。氧化應(yīng)激是由活性氧、活性氮或反應(yīng)性親電子體等活性物質(zhì)和抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)的不平衡引起的過(guò)氧化狀態(tài)。氧化應(yīng)激導(dǎo)致的活性氧增加，能夠破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，引起細(xì)胞損傷，誘發(fā)糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病等一系列疾病。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(Nrf2)通路在調(diào)控細(xì)胞氧化還原中發(fā)揮重要作用，并且激活Nrf2通路是抵抗氧化應(yīng)激的主要防御機(jī)制之一。在穩(wěn)態(tài)條件下，Nrf2在胞漿中和Keap1結(jié)合，泛素化后被蛋白酶體降解維持在低水平；機(jī)體受到外界毒物侵襲誘發(fā)氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致Nrf2與Keap1解離，轉(zhuǎn)位入核，與位于細(xì)胞保護(hù)基因啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，啟動(dòng)抗氧化蛋白或II相解毒酶的轉(zhuǎn)錄，清除有害污染物，降低活性物質(zhì)水平。激活Nrf2調(diào)控防御反應(yīng)，能夠促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)氧化還原平衡，可以預(yù)防和治療糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病、慢性阻塞性肺病。

因此，外源性小分子Nrf2激動(dòng)劑是預(yù)防或治療氧化應(yīng)激誘發(fā)疾病藥物的重要來(lái)源。小分子Nrf2激動(dòng)劑可以上調(diào)抗氧化蛋白或II相解毒酶表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，增加內(nèi)源性抗氧化劑GSH的含量，抑制對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和核酸大分子的損傷，從而預(yù)防和治療糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病、慢性阻塞性肺病等慢性病，降低上述疾病的發(fā)病率。

天然產(chǎn)物對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)有著顯著地貢獻(xiàn)，相比化學(xué)合成的抗氧化劑，天然產(chǎn)物具有低毒的優(yōu)點(diǎn)從而具有不可替代的作用。萜類化合物具有多樣的生物活性，有研究報(bào)道了一些萜類化合物在Nrf2/ARE通路中的作用，例如穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞核中Nrf2的積累和促進(jìn)ARE調(diào)節(jié)的基因靶標(biāo)的表達(dá)來(lái)保護(hù)肺免受香煙引起的損傷，齊墩果酸激活Nrf2來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化。

發(fā)明內(nèi)容

Sphaeropsidin A作為一種真菌代謝物目前已被發(fā)現(xiàn)具有一定的體外抗黑色素瘤活性，為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有預(yù)防或治療氧化應(yīng)激疾病活性的海松烷型化合物，發(fā)明人針對(duì)Sphaeropsidin A的抗氧化活性進(jìn)行了研究。本公開(kāi)針對(duì)海松烷型二萜Sphaeropsidin A的抗氧化活性進(jìn)行研究，研究表明該化合物為強(qiáng)Nrf2激動(dòng)劑，具有上調(diào)抗氧化蛋白的表達(dá)、降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的作用，有望應(yīng)用于糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心血管疾病、慢性阻塞性肺病等慢性病的預(yù)防和治療。

為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果，本公開(kāi)提供以下技術(shù)方案：

本公開(kāi)中提供的海松烷型二萜化合物，具有如下式Ⅰ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，名稱為Sphaeropsidin A。

本公開(kāi)第一方面，提供海松烷型二萜化合物Sphaeropsidin A在制備抗氧化應(yīng)激藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下式所示：