[發(fā)明專利]一種IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的生物標(biāo)志物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910264599.2
• 申請(qǐng)日: 2019-04-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110045127A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡朝軍;李永哲;張文;張盼盼;李潔瓊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號(hào): G01N33/68
• 分類號(hào): G01N33/68;G01N33/53
• 代理公司: 北京智為時(shí)代知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11498
• 代理人: 王加嶺;楊靜

本發(fā)明公開(kāi)了曼陀羅凝集素在制備用于診斷IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的試劑中的用途。本發(fā)明通過(guò)采用凝集素微陣列檢測(cè)IgG4?RD患者血清IgG4分子表面與凝集素特異性結(jié)合的聚糖譜，結(jié)果顯示，DSL凝集素結(jié)合聚糖的含量在IgG4?RD患者中是降低的。由于DSL凝集素是特異性結(jié)合N?乙酰葡萄糖胺，這表明N?乙酰葡萄糖胺糖基化水平在IgG4?RD患者中的表達(dá)是減少的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DSL凝集素結(jié)合聚糖水平與多器官受累相關(guān)，如胰腺、唾液腺、淚腺、腹膜后纖維化等，DSL凝集素結(jié)合聚糖水平可作為IgG4?RD多器官受累的生物學(xué)標(biāo)志物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物檢測(cè)領(lǐng)域，具體涉及一種IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的生物標(biāo)志物及其用途。

背景技術(shù)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4related disease，IgG4RD)是近年來(lái)認(rèn)識(shí)的一種新的免疫介導(dǎo)的自身炎癥性疾病。該病以受累器官或組織增生、腫大，血清IgG4水平顯著增高(>1350mg/L),受累組織中 IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞占總漿細(xì)胞50％以上)為主要特征。本病可累及淚腺、唾液腺、胰腺、腹膜后組織、膽管、肺、腎臟、前列腺等多個(gè)器官或組織，臨床表現(xiàn)為米庫(kù)利茲病、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、自身免疫性膽管炎、間質(zhì)性肺炎、眶周炎性假瘤等。2010年自身免疫病綜述(Autoimmunity Reviews)雜志以題為“一種新的綜合征誕生：IgG4相關(guān)疾病臨床譜”宣布這一新的病種得到公認(rèn)。2012年國(guó)際上首次公布該病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，使其診斷得以規(guī)范化。IgG4-RD特征的病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。對(duì)IgG4-RD早期診斷，早期治療，可以預(yù)防嚴(yán)重的器官損傷、組織纖維化，甚至死亡。

人類血清中的糖蛋白濃度約為40g/L，是尋找人類疾病生物標(biāo)志物的極佳來(lái)源。與RNA和蛋白質(zhì)不同，糖蛋白上黏附的聚糖的合成不需要模板。糖基化是受多種因素影響的過(guò)程，包括：細(xì)胞類型及其活化狀態(tài)；環(huán)境因素，例如可用代謝物的存在；細(xì)胞的年齡，因?yàn)椴糠志厶强赡軙?huì)隨著時(shí)間的推移而丟失；炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子。所有這些因素都可能在自身免疫的環(huán)境中發(fā)生改變。例如，一些自身免疫疾病具有特征性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子對(duì)糖苷酶，唾液酸酶和糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)產(chǎn)生影響，而這些酶能直接影響聚糖的合成。從理論上說(shuō)，特征性的免疫狀態(tài)可在血清糖蛋白的糖基化中表現(xiàn)出來(lái)。

鑒于糖基化在疾病中的重要作用，通過(guò)高通量的糖基化分析技術(shù)——凝集素微陣列來(lái)篩查IgG4-RD患者血清IgG4糖基化的表達(dá)，以期探討糖基化在IgG4-RD中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的生物標(biāo)志物及其用途。

首先，本發(fā)明提供一種IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的生物標(biāo)志物，其為曼陀羅凝集素與IgG4結(jié)合所形成的復(fù)合物。

其中，所述多器官受累包括胰腺、唾液腺、淚腺、腹膜后纖維化、主動(dòng)脈和大動(dòng)脈受累。

其次，本發(fā)明還提供所述的IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的生物標(biāo)志物在制備用于診斷IgG4相關(guān)性疾病多器官受累的試劑中的用途。

其中，所述診斷包括：測(cè)定獲自呈現(xiàn)IgG4相關(guān)性疾病的患者的生物樣品中曼陀羅凝集素與IgG4結(jié)合所形成的復(fù)合物的水平；任選地，

與對(duì)照數(shù)據(jù)比較所述生物樣品中曼陀羅凝集素與IgG4結(jié)合所形成的復(fù)合物的水平，其中，相對(duì)于所述對(duì)照數(shù)據(jù)，所述樣品中曼陀羅凝集素與IgG4結(jié)合所形成的復(fù)合物的水平可檢測(cè)地降低表明患IgG4 相關(guān)性疾病多器官受累的可能性。

其中，所述的生物樣品為血清樣品。

其中，曼陀羅凝集素與IgG4結(jié)合所形成的復(fù)合物的水平通過(guò)以下步驟來(lái)測(cè)量，包括：

a.使來(lái)自患者的生物樣品與曼陀羅凝集素凝集素接觸；