[發(fā)明專利]一種基于酶催化合成聚酯制備立構(gòu)復(fù)合載藥膠束的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910258545.5 | 申請日： | 2019-04-01 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110037985B | 公開（公告）日： | 2021-07-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 劉杰;曾強(qiáng) | 申請（專利權(quán)）人： | 中山大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K9/107 | 分類號(hào)： | A61K9/107;A61K47/14;C12P7/62;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/337 |
| 代理公司： | 廣州市深研專利事務(wù)所(普通合伙) 44229 | 代理人： | 姜若天 |
| 地址： | 510275 *** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 基于 催化 合成 聚酯 制備 復(fù)合 膠束 方法 | ||
1.一種基于酶催化合成聚酯制備立構(gòu)復(fù)合載藥膠束的方法，其特征在于，通過酶催化合成法，采用脂肪酶為催化劑，以DL-丙交酯或L-丙交酯、二元羧酸、二元醇和聚乙二醇為單體，一步法合成兩親性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）或PEG-Poly（L-lactide-co-ester），將兩者等摩爾混合制備立構(gòu)復(fù)合載藥膠束；
所述二元羧酸為己二酸；所述二元醇為己二醇；
所述兩親性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）的制備方法包括以下步驟：
（1）以脂肪酶作為催化劑，將 DL-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇進(jìn)行共混，以100-250 mmol/L溶劑A作為溶劑進(jìn)行溶解，70～95℃條件下在可抽真空平行合成反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)；
（2）反應(yīng)的第一階段是在 500～700 mmHg 的氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng) 16～48小時(shí)；為低聚反應(yīng)階段，將單體轉(zhuǎn)化為非揮發(fā)性低聚物；
（3）反應(yīng)的第二階段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行反應(yīng) 50～120小時(shí)；
（4）對（3）產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，首先將粗產(chǎn)物混合物與溶劑B混合以使聚合物沉淀，然后將沉淀的聚合物用新鮮溶劑B洗滌數(shù)次，以從聚合物中萃取并除去殘留的溶劑A；隨后，將共聚物完全溶解在溶劑C中并過濾以除去催化劑顆粒；
（5）將（4）中產(chǎn)物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷凍干燥箱中進(jìn)行干燥徹底除去有機(jī)溶劑得到產(chǎn)物；
所述兩親性聚酯PEG-Poly（L-lactide-co-ester）的制備方法包括以下步驟：
（1）以脂肪酶作為催化劑，將 L-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇進(jìn)行共混，以100-250 mmol/L溶劑A作為溶劑進(jìn)行溶解，70～95℃條件下在可抽真空平行合成反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)；
（2）反應(yīng)的第一階段是在 500～700 mmHg 的氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng) 16～48小時(shí)；為低聚反應(yīng)階段，將單體轉(zhuǎn)化為非揮發(fā)性低聚物；
（3）反應(yīng)的第二階段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行反應(yīng) 50～120小時(shí)；
（4）對（3）產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，首先將粗產(chǎn)物混合物與溶劑B混合以使聚合物沉淀，然后將沉淀的聚合物用新鮮溶劑B洗滌數(shù)次，以從聚合物中萃取并除去殘留的溶劑A；隨后，將共聚物完全溶解在溶劑C中并過濾以除去催化劑顆粒；
（5）將（4）中產(chǎn)物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷凍干燥箱中進(jìn)行干燥徹底除去有機(jī)溶劑得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于酶催化合成聚酯制備立構(gòu)復(fù)合載藥膠束的方法，其特征在于，所述兩親性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）為PEG-PDLLHA，
其制備方法包括以下步驟：
（1）以脂肪酶作為催化劑，將 DL-丙交酯、己二酸、己二醇和聚乙二醇進(jìn)行共混，以100-250 mmol/L溶劑A作為溶劑進(jìn)行溶解，在70～95 ℃條件下在可抽真空平行合成反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)；
（2）反應(yīng)的第一階段是在 500～700 mmHg 的氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng) 16～48 小時(shí)；
（3）反應(yīng)的第二階段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行反應(yīng) 50～120 小時(shí)；
（4）對（3）產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，首先將粗產(chǎn)物混合物溶解在溶劑C中，然后過濾所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化劑，在1.1～2.0 mmHg真空下濃縮后，將濾液滴加到攪拌的-5℃～4℃溶劑D中，使共聚物沉淀；
（5）將（4）中所獲得的聚合物用溶劑D洗滌三次，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮去除部分溶劑D，在20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小時(shí)或冷凍干燥箱中過夜，徹底除去有機(jī)溶劑D得到產(chǎn)物。
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