[發明專利]防治梗死性疾病的雙胍衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201910256566.3
• 申請日: 2019-04-01
• 公開（公告）號: CN109928897B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 黃文
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07C279/26
• 分類號: C07C279/26;C07C311/09;C07C311/14;C07C311/03;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 郭萍

本發明提供了防治梗死性疾病的雙胍衍生物，以及該雙胍衍生物在制備防治梗死性疾病的藥物中的應用。本發明提供的雙胍衍生物具有抗血小板作用，對肺栓塞、動脈血栓和靜脈血栓的形成都具有明顯的抑制作用，而且可有效降低腦梗死面積和心臟梗死面積，對腦梗塞和心梗塞具有明顯的改善作用，且效果明顯優于陽性對照藥阿司匹林。本發明提供的雙胍衍生物還可以降低現有現有臨床上抗血栓藥物普遍存在的胃腸道副作用和出血風險。

技術領域

本發明屬于藥物領域，涉及防治梗死性疾病的雙胍衍生物，以及該雙胍衍生物在制備防治梗死性疾病的藥物中的應用。

背景技術

現如今，隨人們生活方式及飲食結構的變化，以血栓為病理基礎的血管性疾病已成為人類生命的最大威脅因素。目前，全世界約有4.15億的糖尿病患者，且每年約有500萬人死于糖尿病及其并發癥，而其中約有320萬糖尿病患者是死于其血栓型并發癥。而目前，在臨床上應用的抗血栓藥，普遍存在著日益加重的耐受性和毒副影響，其中出血風險和胃腸道副作用是最為常見和最為嚴重的毒副作用。例如，臨床上應用最為廣泛的抗血栓藥阿司匹林，其使用者可能出現嚴重出血的風險的概率為1％–4％，且使用者常常伴有胃腸道不適。經現有實驗和臨床數據證實，有5％–60％的患者對目前臨床上常用的抗血栓藥物會產生耐受性。因此，研究開發新型的低毒副作用、出血風險更低且抗血栓效果更好的抗血栓藥，具有重大意義和價值。

在對山羊豆降血糖效果研究的基礎上，開發出了一種具有顯著降血糖效果的雙胍類衍生物—二甲雙胍。自1957年以來，二甲雙胍作為降血糖藥在臨床上的應用已有長達70年的歷史，是全球目前使用最為廣泛的一線口服降血糖藥。已有循證醫學證實，二甲雙胍對糖尿病的治療中，不僅能降低糖及改善血脂代謝，而且可以降低心血管性疾病的發病率和死亡率，但是還缺乏其具體作用形式和機制研究的報道。在前期研究中，我們已初步驗證二甲雙胍具有抑制血栓形成的作用，但是它的抗血栓作用與現有臨床上常用抗血栓藥物相比，效果并不明顯。因此，有必要對二甲雙胍進行結構改進，以期開發出抗血栓活性更優，出血風險更低的抗血栓藥物。

發明內容

本發明的目的在于針對現有防治梗死性疾病的藥物存在的缺陷和不足，提供防治梗死性疾病的雙胍衍生物，以及該衍生物在在制備防治梗死性疾病的藥物中的應用，以提高現有抗血栓藥物的抗血栓活性并降低現有抗血栓藥物的副作用和出血風險。

本發明提供的防治梗死性疾病的雙胍衍生物是以二甲雙胍為先導化合物，通過對其進行結構修飾和優化得到的。所述防治梗死性疾病的雙胍衍生物的結構式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者該衍生物為式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在藥學上可接受的鹽，

式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R₁、R₂為H或者相當于式的基團，其中A₁為(C₁-C₁₈)烷基、鹵素取代的(C₁-C₁₈)烷基、(C₁-C₁₈)脂肪酸基、(C₃-C₁₂)雜環基或者(C₁-C₁₈)的烷基取代的苯基，A₂為(C₁-C₁₈)烷基或者鹵素取代的(C₁-C₁₈)烷基，R₁與R₂不同；

R₃、R₄為(C₁-C₁₈)烷基、鹵素取代的(C₁-C₁₈)烷基；