[發明專利]一種3-氧雜-8-氮雜-雙環[3,2,1]辛烷鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201910254210.6
• 申請日: 2019-03-31
• 公開（公告）號: CN109897051B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 王文輝;何文科;孫儼;李博遠
• 申請（專利權）人: 白銀樂天園化學有限責任公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08
• 代理公司: 湖南楚墨知識產權代理有限公司 43268
• 代理人: 麥振聲

本發明公開了一種3?氧雜?8?氮雜?雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽的制備方法。以N?Boc?吡咯為原料，通過鋰試劑拔氫后與多聚甲醛進行羥甲基化反應得到N?Boc?2,5?雙(羥甲基)吡咯，隨后在銠碳催化劑下氫化得到順/反混合物，重結晶得到順式?N?Boc?2,5?雙(羥甲基)吡咯烷，接著加堿與磺酰化試劑后發生環合得到3?氧雜?8?氮雜?雙環[3.2.1]辛烷?8?羧酸叔丁基酯，最后酸性條件下脫Boc保護得到3?氧雜?8?氮雜?雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。本發明所采用方法直接有效，產率較高，原料價廉易得，產品純度高，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽，英文名為3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride,分子式：C6H12ClNO；CAS：904316-92-3。3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽是一種毒性很低且吸收性很好的生物堿。因其結構的特殊性，可以引入不同的基團，從而使其擁有完全不同的性能，是醫藥方面重要的中間體。如：治療肥胖的3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮類化合物；治療飲食失調，體溫調節紊亂，睡眠和性功能障礙等癥狀的5-HT1A拮抗劑；治療神經退行性疾病的mu-阿片受體拮抗劑；也是治療白血病、乳腺癌、結腸癌和肺癌等藥物重要的中間體。

目前該化合物呈現出越來越多的應用價值，在過去的十年中已經報道了3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽合成策略及方法。其中有WO2010/120854,2010,A1和EP2264026,2010,A1等均采用己二酸為原料，依次經過酰氯代、溴代、芐胺環合、水解、還原、脫水環化、氫解脫芐和成鹽等八步反應。其反應方程式如下：

該方法存在收率較低，順反式難保證，產物純化繁瑣的缺點。因此有必要開發合適的合成方法,以解決合成操作簡便穩定、收率較高、步驟較少及操作安全并且適合工業放大生產的制備方法。

發明內容

本發明提供一種操作簡便穩定、收率較高、生產成本低，適合工業化生產3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽的制備方法。

本發明提供3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽的制備方法。其反應方程式如下：

本發明的技術方案的實現，其特征在于，包括步驟如下:

第一步：羥甲基化反應

將N-Boc-吡咯溶于有機溶劑中，加入鋰化試劑反應，接著加入多聚甲醛，反應得到N-Boc-2,5-雙(羥甲基)吡咯；

第二步：氫化反應

將N-Boc-2,5-雙(羥甲基)吡咯溶于加氫溶劑中，在銠碳催化劑下加氫，得到順式/反式-N-Boc-2,5-雙(羥甲基)吡咯烷混合物，溶劑重結晶后得到順式-N-Boc-2,5-雙(羥甲基)吡咯烷。

第三步：環合反應

將順式-N-Boc-2,5-雙(羥甲基)吡咯烷加入有機溶劑中，加入堿和磺酰化試劑，反應得到3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。

第四步：脫保護反應

將3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性條件向下反應，重結晶得到3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。

進一步地，在上述技術方案中，第一步反應中，所述有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃。