[發明專利]一種馬來酸氯苯那敏的制備方法

有效

• 申請號: 201910251936.4
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN111747887B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 張強;黃忠超;雷凱;但小梅;吳金偉
• 申請（專利權）人: 四川迪菲特藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/38
• 分類號: C07D213/38;C07D213/57;C07C57/145;C07C51/41
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

1.一種氯苯那敏的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)對氯苯乙腈和2-氯吡啶反應，得到中間體1；對氯苯乙腈和2-氯吡啶的質量比為2：(0.5～2)；反應溶劑為有機溶劑，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；對氯苯乙腈與有機溶劑的質量體積比為1：(3～8)g/mL；反應是在催化劑的作用下完成的，對氯苯乙腈與催化劑的質量比為(2～4)：1；加入催化劑之前控制體系溫度為10～20℃，加入催化劑之后反應溫度為20～30℃，反應時間為2～10h；所述催化劑為氨基鈉；

(2)中間體1與2-二甲氨基氯乙烷反應，得到中間體2；中間體1和2-二甲氨基氯乙烷的質量比為1：(0.5～1.5)；反應溶劑為有機溶劑，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；中間體1與有機溶劑的質量體積比為1:(3～8)g/mL；反應是在催化劑的作用下完成的，中間體1與催化劑的質量比為(2～5)：1；加入催化劑之前控制體系溫度為20～25℃；加入催化劑之后反應溫度為90～110℃，反應時間為2～10h；所述催化劑為氨基鈉；

(3)中間體2與堿反應，得到氯苯那敏；中間體2和堿的質量比為7.4：1，所述堿為氫氧化鈉；反應溶劑為有機溶劑，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；中間體2與有機溶劑的質量體積比為1:(2.0～4.0)g/mL；反應條件為加熱回流，反應時間為24h；

其中，中間體1的結構為中間體2的結構為

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)反應結束后，還包括提純操作，所述提純操作為：向體系中依次加入水、鹽水洗滌，取有機層，濃縮。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，對氯苯乙腈和2-氯吡啶的質量比為2：1；對氯苯乙腈與有機溶劑的質量體積比為1：3g/mL；對氯苯乙腈與催化劑的質量比為3.8：1；加入催化劑之前控制體系溫度為15℃；加入催化劑之后反應溫度為室溫，反應時間為2～5h。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)反應結束后，還包括提純操作，所述提純操作為：降低體系溫度至5～15℃，依次加入水、鹽水洗滌，取有機層，濃縮。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，中間體1和2-二甲氨基氯乙烷的質量比為1：1；中間體1與有機溶劑的質量體積比為1:5g/mL；中間體1與催化劑的質量比為2.9：1；反應時間為2～5h。

6.根據權利要求1-5任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述2-二甲氨基氯乙烷是由以下步驟制備得到的：2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽在水中溶解，加入甲苯，降溫至0-5℃，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，取有機層。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，步驟(3)反應結束后，還包括提純操作，所述提純操作為：向體系中依次加入水、鹽水洗滌，取有機層，濃縮。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，中間體2與有機溶劑的質量體積比為1:3g/mL。