[發明專利]一種3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201910249285.5
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN109912492B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 包明;李鵬程;張勝;王萬輝
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D209/46
• 分類號: C07D209/46
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠

本發明屬于醫藥化工中間體及相關化學技術領域，提供了一種3?芐叉異吲哚啉?1?酮衍生物的合成方法，以簡單廉價易得的鄰溴苯腈和苯乙炔為原料，銅鹽作為催化劑，在催化量的水和堿的共同作用下于無水有機溶劑中合成3?芐叉異吲哚啉?1?酮及其衍生物。本發明所述的3?芐叉異吲哚啉?1?酮化合物的制備方法，反應步驟少，原料價格低廉，反應條件溫和，便于操作；并且所得產品收率高、純度高，完全符合作為藥物中間體的質量要求，為其工業化生產提供了有利條件。

技術領域

本發明屬于醫藥化工中間體及相關化學合成技術領域，具體涉及到新穎的3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法。

背景技術

3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物是一類重要的雜環化合物，其結構普遍存在于天然產物和藥物分子中，具有良好的生物活性。目前用于合成抗焦慮、降血壓、麻醉類的藥物[Botero,H.M.,Trankle,C.,Baumann,K.,Pick,R.,Mies-Klomfas s,E.,Kostenis,E.,Mohr,K.,Holzgrabe,U.,J.Med.Chem.,2000,43,2155]。鑒于3-芐叉異吲哚啉-1-酮及其衍生物的重要性，如何高效地合成3-芐叉異吲哚啉-1-酮及其衍生物已引起人們的廣泛關注。

目前已報道的3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物的合成主要通過各類取代鹵代物與炔烴的偶聯成環反應來實現。早期是通過鄰碘苯甲腈與苯乙炔的Sonogashira偶聯反應制備反應底物，之后用鈉和甲醇進行回流反應。該反應分兩步進行，原料需要預先制備且反應條件苛刻，限制了該類方法的應用[W.-D.Lu et al.,Tetrahedron,2002,58,7315-7319]。隨后的研究進行了改進，一鍋法的反應有酰胺鹵代物與苯乙炔的分子間成環反應[Hellal,K.,Cuny,G.D.,Tetrahedron Letters,2011,52,5508-5511]，該反應需要用到貴金屬鈀和配體作為催化劑，在微波和高溫條件下反應，從成本角度考慮該反應條件對于工業化應用有一定的局限性。此外，羧酸碘代物與炔酸的偶聯反應也是一種合成異吲哚啉-1-酮的有效手段，該方法使用了碘化亞銅作為催化劑，當量的醋酸銨和碳酸銫在高溫下進行反應，但是底物適用性較差[Irudayanathan,F.M.,Noh,J.,Choi,J.,Lee,S.,Advanced Synthesisand Catalysis,2014,16,3433-3442]。隨著這些年對于3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物合成研究的不斷深入，確立一條具有底物適用性強、原料廉價易得、操作簡單的3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于設計一個通過廉價銅作為催化劑，鄰溴苯腈與苯乙炔反應一步合成3-芐叉異吲哚啉-1-酮的方法。以簡單廉價易得的鄰溴苯腈和苯乙炔為原料，銅鹽作為催化劑，在催化量的水和堿的共同作用下于無水有機溶劑中80℃～120℃條件下合成3-芐叉異吲哚啉-1-酮及其衍生物，此方法能夠適應多種取代基，反應條件較溫和，產物易分離，在許多功能性化合物的合成中具有很好的應用價值。

本發明的技術方案：

一種3-芐叉異吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，以鄰溴苯甲腈衍生物和苯乙炔為原料，銅鹽作為催化劑，在水和堿的共同作用下，于無水有機溶劑中80℃～120℃條件下，反應12～16小時，合成3-芐叉異吲哚啉-1-酮及其衍生物，合成路線如下：

R¹選自氫、鹵素、烷基、甲氧基、氰基和硝基；

R²選自氫、鹵素、烷基、甲氧基和硝基；

鄰溴苯甲腈衍生物與苯乙炔的摩爾比為1:1～1:4；

鄰溴苯甲腈衍生物與水的摩爾比為1:1～1:4；

鄰溴苯甲腈衍生物與催化劑的摩爾比為1:0.05～1:0.2；