[發明專利]一種抗炎藥物及其用途

有效

• 申請號: 201910247631.6
• 申請日: 2019-03-29
• 公開（公告）號: CN109912595B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 周楊;蘇龍文
• 申請（專利權）人: 成都施貝康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D491/048;C07D495/04;A61K31/4355;A61K31/4365;A61K31/437;A61P29/00;A61P19/02;A61P1/04;A61P7/02;A61P9/10;A61P19/08
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 錢成岑

本發明公開一種抗炎藥物及其用途。該藥物含有式I的手性化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氘代物，W和Z獨立地選自氫、取代或未取代的C₁?C₆烷基、C₃?C₆環烷基、C₁?C₆烷氧基、C₁?C₆烷氨基、單環芳基、單環芳氧基或單環雜芳基；所述取代是指被選自鹵素、C₁?C₆烷基、硝基、氨基或羥基中一個或多個基團取代；環A選自單環或雙環雜芳基、C₃?C₆內酯環、C₃?C₆內酰胺環、C₃?C₆內硫酯環；α，β為化合物中的兩個手性位點，其絕對構型各獨立選自S或R構型。本發明的化合物具有顯著的抗炎效果，有望成為新一類的非甾體抗炎藥。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種不飽和吡咯烷酮類化合物及其類似的雜環內酯化合物，以及所述化合物在制備抗炎藥物中用途。

背景技術

非甾體抗炎藥物(NSAIDs)作為一種優秀的臨床用藥，自研發自今已經有百余年歷史，其間一直被用作各類抗炎癥和疼痛的一線治療藥物。NSAIDs的藥效機制由Vane.JR等于1971年首先提出，NSAIDs是通過抑制環氧合酶(COX)的生物活性從而阻斷花生四烯酸合成炎癥介質——前列腺素(PG)，進而發揮解熱、鎮痛、抗炎的作用。遺憾的是此類藥物均表現出嚴重胃腸道刺激和腎毒性，導致其臨床應用范圍受到限制。因此藥學研究者們長久以來一直致力于通過對此類藥物進行結構改造，使其毒副作用降低到最小范圍內。自1991年Xie等進一步發現COX中包含兩種同工酶：環氧合酶-1(COX-1)和環氧合酶-2(COX-2)，并對其結構和性能進行了研究。COX-1是一類組成酶，它存在于大多數組織中，而COX-1的正常表達促進了PG的生物合成。由于PG在一般情況下具有恒定濃度，并在生理意義上維持內環境的平衡，調節細胞的正常生理活動，保護胃粘膜。故大部分COX-1抑制劑表現出明顯劑潰瘍、出血和穿孔等副作用。而相比COX-1，COX-2作為誘導酶，正常組織中較少表達，卻在炎癥組織中以高水平表達，其表達水平與炎癥的嚴重程度相關。引起在炎癥部位中PGF-a、PGh、PGE的水平升高，產生紅腫、過敏、痛覺敏感和發熱癥狀。由于對COX-2的特異性抑制可減少炎癥前體物質PG的生物合成，而并非從生理意義直接直接阻斷PG的合成，因此，COX-2抑制劑表現為沒有或有較少的胃腸道不良反應。

但和所有的NSAIDs一樣，COX-2抑制劑也可能導致新發高血壓或使已有的高血壓加重；引起嚴重的可能致命的胃腸道事件；或導致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害；以及影響肝臟功能。就具體品種而言：尼美舒利對12歲以下兒童禁用；塞來昔布導致嚴重的磺胺類過敏；其中Merck公司的羅非昔布(rofeCOXib)退市則是COX-2抑制劑副作用最尖銳的案例。羅非昔布商品名為Vioxx，于1999年在墨西哥首先上市。被用于治療骨關節炎和止痛，其療效與傳統的NSAIDS相當，但胃腸道不良反應較同類可顯著減少。但僅僅6年，由于在羅非昔布的APPROVe實驗中觀察到其存在著增加包括心梗和卒中等心血管事件的風險，Merck公司于2004年9月30日在全球范圍內召回，退市。

因此，治療效果好、副作用低的新型抗炎藥物仍是臨床上未能滿足的需求。我們偶然發現一種不飽和吡咯烷酮類化合物及其類似的雜環內酯化合物具有較好的抗炎活性，這為開發一類全新結構的抗炎藥物提供了可能。

發明內容

本發明的技術方案如下：

式I的手性化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或氘代物：

其中：