[發明專利]一種高純度醫用乙交酯的工業化生產方法

有效

• 申請號: 201910244773.7
• 申請日: 2019-03-28
• 公開（公告）號: CN109970702B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 俞陸軍;華舒陽;華斌
• 申請（專利權）人: 杭州華惟生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D319/12
• 分類號: C07D319/12
• 代理公司: 杭州五洲普華專利代理事務所(特殊普通合伙) 33260
• 代理人: 龔玉平

本發明公開了一種高純度醫用乙交酯的工業化生產方法，采用固體羥基乙酸為原料，并采用如下生成步驟：1)將固體羥基乙酸加熱溶解后進行攪拌；2)反應釜內抽真空脫水；3)反應釜內升溫至反應釜內物料固化；4)待物料固化后，反應釜內升溫至175℃?180℃，并保溫5小時；5)反應釜內物料裂解餾出乙交酯單體粗品；6)裂解完成后，乙交酯單體粗品進入溶解釜內冷卻至常溫，再向溶解釜內加入脫水乙酸乙酯；7)對溶解釜內進行升溫，溶解乙交酯單體粗品；8)溶解完成后，冷卻結晶得到乙交酯成品。本發明工藝簡單，操作也簡單可控，制得乙交酯的純度高，乙交酯含量可達99.9％。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料制造技術領域，尤其是涉及一種高純度醫用乙交酯的工業化生產方法。

背景技術

乙交酯(GA)作為聚合單體,既可以均聚,又可以和其他環狀單體開環共聚,得到無規共聚物或嵌段共聚物,它們作為生物可降解的高分子材料,在新型醫用高分子材料的研究和開發中占有重要地位，如手術縫合線、人造皮膚及血管、骨骼固定及修復、藥物控制釋放、組織工程等許多領域得到了廣泛應用。

乙交酯作為一種聚合單體在醫用高分子材料上需要極高的純度，但由于乙交酯單體本身的化學性質比較活潑，如乙交酯與水接觸便可分解；在溶劑中溫度70℃以上可生成二聚體、三聚體，所以要在工業上得到高純度的乙交酯是非常困難的。

目前，醫用單體材料乙交酯的工業化制備主要是通過羥基乙酸脫水縮聚成聚合物，再由聚合物高溫解聚制得乙交酯粗品，最后提純得到高純度的乙交酯。

在羥基乙酸縮聚后解聚制備乙交酯單體的過程中，現有生產工藝都加入了縮聚、解聚催化劑如錫或錫化合物、鋅、釔等稀土化合物；CN102712617在制備乙交酯工藝中，不僅采用催化劑，還在解聚中加入極性有機溶劑共餾的辦法，US4727163采用高溫聚醚與羥基乙酸共聚物再解聚生成乙交酯的方法，以上方法在高溫下會有很多副反應，不僅生成的雜質多，加入催化劑后，催化劑會殘留在釜壁，很難清洗干凈，導致工業化制備乙交酯單體質量不穩定，也很難得到高純度的乙交酯。

發明內容

本發明是為了現有生產方法獲得的乙交酯單體質量不穩定，也很難得到高純度的乙交酯的問題，提供一種工藝簡單，操作也簡單可控，制得乙交酯的純度高，含量可達99.9％的高純度醫用乙交酯的工業化生產方法。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種高純度醫用乙交酯的工業化生產方法，采用固體羥基乙酸為原料，并采用如下生成步驟：1)將固體羥基乙酸加入反應釜內，加熱使固體羥基乙酸溶解后進行攪拌；2)反應釜內抽真空脫水；3)反應釜內升溫至130℃-140℃，直至反應釜內物料固化；4)待物料固化后，反應釜內升溫至175℃-180℃，并保溫5小時；5)保溫結束后反應釜內繼續升溫至250℃-350℃，對反應釜內進行切真空，保持反應釜內真空度不高于50Pa，物料裂解餾出乙交酯單體粗品；6)裂解完成后，乙交酯單體粗品進入溶解釜內冷卻至常溫，再向溶解釜內加入脫水乙酸乙酯；7)對溶解釜內進行升溫，溫度不超過65℃，溶解乙交酯單體粗品；8)溶解完成后，冷卻結晶得到乙交酯成品。本方案在乙交酯的制備過程中不添加任何催化劑；采用固體羥基乙酸為原料，提高原料的純度，避免使用以液體羥基乙酸(工業上大多生產70％的羥基乙酸水溶液)，防止原料中的雜質帶入到產品中；制備過程中不添加任何催化劑，反應完成后，可大大降低生產成本，還可防止催化劑殘渣污染周圍環境，綠色環保，有利于聚合裂解釜清洗，不會導致催化劑殘留釜壁而引起二次反應污染，從而保證乙交酯生產質量穩定，適用于大規模工業化生產

作為優選，所述的步驟3)中，反應釜內優選升溫至134℃-138℃。

作為優選，所述的步驟6)中，乙交酯單體粗品經過冷凝后進入溶解釜，冷凝溫度為80℃-90℃。

作為優選，所述的步驟6)中，加入的采用的脫水乙酸乙酯含水量不超過200ppm。