[發(fā)明專利]一種新型生物堿化合物及發(fā)酵制備該化合物的疣孢菌株

有效

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• 申請日: 2019-03-27
• 公開（公告）號: CN110092758B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 陳名洪;江紅;陳麗;張文龍;方東升;林如;謝陽;連云陽
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90;C12N1/20;C12P17/10;A61P31/04;C12R1/01
• 代理公司: 北京東方芊悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11591
• 代理人: 彭秀麗

本發(fā)明屬于微生物代謝技術領域，具體涉及一種新型生物堿化合物，并進一步公開了一種用于發(fā)酵制備該化合物的疣孢菌株。本發(fā)明所述生物堿化合物是基于申請人篩選的疣胞菌Verrucosispora gifhornensis.FIM06?0036進行發(fā)酵代謝所得，所得生物堿類化合物具有較強的革蘭氏陰性桿菌幽門螺桿菌抑制活性，可作為潛在的具有抗菌活性藥物，以應對日益嚴重的細菌耐藥性問題，為新藥創(chuàng)制提供候選化合物，具有較高的要用應用價值。

技術領域

本發(fā)明屬于微生物代謝技術領域，具體涉及一種新型生物堿化合物，并進一步公開了一種用于發(fā)酵制備該化合物的疣孢菌株。

背景技術

從微生物次生代謝產(chǎn)物中尋找有活性的化合物作為先導化合物創(chuàng)制新藥是世界藥學工作者公認的有效途徑之一，而微生物資源更是為創(chuàng)新藥物研究提供無窮的源泉。微生物豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物為化學藥物新藥研究與開發(fā)提供了大量極為珍貴的模式結構和藥物前體小分子，是藥物發(fā)現(xiàn)源頭創(chuàng)新和持續(xù)創(chuàng)新的重要物質(zhì)基礎，對整個創(chuàng)新藥物的研究具有決定性意義。

細菌和真菌是當今感染的最主要的感染因子，抗菌治療是針對感染性疾病的最主要手段，臨床上用于抗菌治療的藥物品種眾多，但也導致病原菌的耐藥率逐年升高。因此，不斷開發(fā)新的具有抗菌活性的先導化合物，為新藥研發(fā)提供研究方向具有重要且積極的意義。

長期以來，陸生資源尤其是鏈霉菌是篩選天然活性化合物的主要來源菌，然而，隨著大多數(shù)鏈霉菌菌株被反復研究，從陸生資源中發(fā)現(xiàn)新活性化合物的難度越來越大，因而，人們把開發(fā)海洋天然產(chǎn)物作為尋找新活性化合物的重要突破口。由于海洋環(huán)境具有高鹽、低溫、黑暗、低氧、寡營養(yǎng)等特點，使得海洋微生物形成了有別于陸地微生物的代謝機制，并且能夠代謝產(chǎn)生更多有別于陸生微生物的結構新穎、活性獨特的天然產(chǎn)物。目前已從海洋放線菌中發(fā)現(xiàn)許多新的活性化合物，如含氮雜環(huán)類、大環(huán)內(nèi)酯類、肽類、氨基糖苷類、醚類、酮類和萜類等，并以此開發(fā)出諸多具有抗菌活性的先導并實現(xiàn)臨床應用。

疣孢菌(Verrucosispora)屬于放線菌目小單孢菌科(Micromonosporaceae)，是近年來發(fā)現(xiàn)的新種屬。1998年Rheims等從沼澤淤泥中最早分離到疣孢菌，之后國內(nèi)外研究者陸續(xù)從海洋沉積物、紅樹林、海鞘和海綿等中分離到該屬菌種，并經(jīng)代謝獲得諸多結構新穎且有活性化合物。例如，2004年Riedlinger等從一株來自日本海289米深海底泥樣的疣孢菌AB-18-032的代謝產(chǎn)物中分離得到一類多環(huán)聚酮類抗生素abyssomicin B-D，并驗證abyssomicin C可強烈抑制革蘭氏陽性菌的生長。又如，2008年德國Tübingen大學Fiedler教授等從來自挪威250米深海泥的Verrucosispora sp.MG-37的代謝物中分離得到三個抗癌活性很強的新化合物proximicin A-C，Proximicins是一類呋喃衍生物，其特征性結構元件4-氨基呋喃-2-羧酸是一種罕見的γ-氨基酸，國外已將它作為新的抗腫瘤候選藥物進行深入研究，而其產(chǎn)生菌Verrucosispora sp.MG-37后被鑒定為疣孢菌的新種Verrucosispora feidleri sp.Nov。另外，2011年報道來自日本廣島海鞘的Verrucosispora gifhornensis YM28-088產(chǎn)生了雄激素拮抗劑萜類新化合物gifhornenolone A、B以及已知化合物cyperusol C；2011年Thomas從一株分離自美國佛羅里達群島海綿的Verrucosispora sp.的代謝產(chǎn)物中得到五個新的環(huán)二聚硫環(huán)縮肽類的thiocoraline類似物，對A549肺腺癌細胞具有顯著的細胞毒活性。可見，基于疣孢菌進行發(fā)酵代謝，并從中篩選結構新穎或者新作用機制的抗菌藥物以應對多藥耐藥菌具有積極的意義。

發(fā)明內(nèi)容

為此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種新型生物堿化合物，該化合物具有較好的抗菌活性，并進一步提供一種基于微生物發(fā)酵方法制備該生物堿化合物的方法；

本發(fā)明所要解決的第二個技術問題在于提供一種疣孢菌株，并進一步提供該疣孢菌株用于發(fā)酵代謝制備所述生物堿化合物的用途和方法。