[發明專利]黃夾次乙苷作為抗腫瘤藥物的應用

有效

• 申請號: 201910236799.7
• 申請日: 2019-03-27
• 公開（公告）號: CN109908160B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 朱彥;劉海鑫;姜苗苗;賀爽;王躍飛;高秀梅
• 申請（專利權）人: 天津中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 米文智

本發明屬于天然藥物技術領域，尤其涉及黃夾次乙苷作為抗腫瘤藥物的應用。所述腫瘤包括骨肉瘤、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、神經母細胞瘤和肝癌。本發明在研究發現了黃夾次乙苷的廣譜抗癌作用，對多種腫瘤細胞具有抑制增殖作用和直接殺死作用，但對正常的內皮細胞與心肌細胞并無明顯影響。其抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤凋亡，細胞周期阻滯，抑制腫瘤血管新生，腫瘤免疫等。

技術領域

本發明屬于天然藥物技術領域，尤其涉及黃夾次乙苷作為抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物，分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，其中惡性腫瘤對人類生命健康存在更大威脅。目前，惡性腫瘤的治療方法很多，早期腫瘤以手術治療為主，中晚期腫瘤以放、化療為主。惡性腫瘤在早期容易轉移，給外科手術切除帶來了極大的困難；放、化療在消滅腫瘤細胞的同時，患者受其毒副作用影響而表現出較差的預后。并且目前現有技術中的一線化療藥物均存在容易耐藥、易復發、副作用大等問題。

在各種惡性腫瘤中，骨肉瘤(OS)是長骨中最常見的原發性惡性骨腫瘤，其中兒童和青少年特別危險，兒童發病率每年為0.2-3例/10萬，青少年為0.8-11/10萬。轉移是OS相關死亡的主要原因。盡管有效的化療藥物以及新輔助化療使患者的5年生存率增加到66-82％，只有30％的轉移性OS患者達到5年無事件生存期。那些可檢測到轉移的患者5年生存率低至19％。此外，即使在沒有原發轉移的患者中，40％將繼續發展為繼發轉移；在一項研究中，非轉移性高級別骨肉瘤隨后轉移的患者的生存率分別為5％和23％，4年分別為肺和骨轉移。同時，傳統化療藥物同時伴有較大的副作用，骨肉瘤患者對傳統化療藥物耐受較差是骨肉瘤患者生存率停滯不前的另一個重要原因。

發明內容

針對現有技術中的一線化療藥物均存在容易耐藥、易復發、副作用大等問題，本發明提供了黃夾次乙苷作為抗腫瘤藥物的應用。

以及，本發明還提供了一種抑制體外骨肉瘤增殖細胞增殖的方法。

以及，本發明還提供了一種廣譜抗腫瘤藥物組合物。

為達到上述發明目的，本發明實施例提供了黃夾次乙苷作為抗腫瘤藥物的應用。

相對于現有技術而言，黃夾次乙苷是一種強心苷類的天然產物，來源于中藥夾竹桃科黃花夾竹桃(Thevetia peruviana(Pers.)K.Schum.)提取物。本發明在研究發現了黃夾次乙苷的廣譜抗癌作用，其抗腫瘤機制包括抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、周期阻滯、抑制遷移、抑制血管新生和腫瘤免疫等，對多種腫瘤細胞具有抑制增殖作用和直接殺死作用。但黃夾次乙苷對正常的內皮細胞與心肌細胞并無明顯影響，如圖24、圖15所示，黃夾次乙苷對小鼠體重，臟器指數，心電圖并無明顯影響，證明了黃夾次乙苷對腫瘤的選擇性以及安全性。。

優選地，所述腫瘤包括骨肉瘤、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、神經母細胞瘤和肝癌。黃夾次乙苷對上述腫瘤的腫瘤細胞具有抑制增殖作用或直接殺死作用。

優選地，所述的抗腫瘤藥物是抗骨肉瘤藥物。

優選地，所述的抗腫瘤藥物是抗乳腺癌藥物。本研究經過體內實驗發現，黃夾次乙苷能抑制小鼠乳腺癌生長。目前，通過在臨床中使用靶向免疫檢查點調控蛋白(如PD-1)已見證了激活免疫系統能夠治療癌癥。黃夾次乙苷能通過多種途徑顯著激活腫瘤免疫并下調PD-1的表達，從而抑制4T1乳腺癌的生長。并且發明人經過研究發現，黃夾次乙苷雖然在體外并沒有抑制4T1乳腺癌細胞增殖的作用，但在體內卻能明顯抑制4T1乳腺癌的生長。

優選地，所述的抗腫瘤藥物是激活腫瘤免疫的藥物。黃夾次乙苷能顯著激活腫瘤免疫并下調PD-1的表達，從而達到抗腫瘤作用。