[發(fā)明專利]10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯、制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910229651.0
• 申請日: 2019-03-25
• 公開（公告）號: CN109897048A
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃仁福;李浩清;邢霽月;陳延輝
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供式(1)所示的10?甲氧基喜樹堿甘氨酸酯，本發(fā)明還提供了該類衍生物的制備方法及在制備抗腫瘤藥物上的用途。（1）。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學和治療學領(lǐng)域，具體涉及水溶性10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

喜樹堿（Camptothecin, CPT）是1966年由Wall等人從我國特有植物喜樹中提取得到的生物堿。在早期的體外活性篩選中，喜樹堿表現(xiàn)出較強的抗腫瘤活性，對多種實體腫瘤和白血病具有明顯的抑制作用。但喜樹堿水溶性差、毒副作用強，因此限制了它在腫瘤治療上的應(yīng)用。10-甲氧基喜樹堿（10-methoxycamptothecin）是喜樹堿的天然衍生物，抗腫瘤活性優(yōu)于喜樹堿，但毒性也更強。1985年Hsiang Y. H.等發(fā)現(xiàn)喜樹堿是通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ發(fā)揮細胞毒活性，又重新引起了人們的關(guān)注。許多研究者開始投入于喜樹堿化學結(jié)構(gòu)的修飾與改良，致力于改善其在人體內(nèi)的吸收狀況和增強治療效果。目前為止，美國食品藥品管理局 (FDA)已批準Topotecan和Irinotecan兩種喜樹堿衍生物上市用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、直腸/結(jié)腸癌。另有多種衍生物如9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、CKD-602、 DX-9815f、GI-147211正在進行不同階段的臨床研究。喜樹堿結(jié)構(gòu)中閉合的α-羥基內(nèi)酯環(huán)是其保持抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)，但此α-羥基內(nèi)酯環(huán)在人體內(nèi)易水解開環(huán)形成羧酸鹽結(jié)構(gòu)，這種開環(huán)形式易與人血清蛋白結(jié)合而使其喪失抗腫瘤活性。

10-甲氧基喜樹堿化學結(jié)構(gòu)式。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供新的高效低毒，水溶性好的10-甲氧基喜樹堿甘氨基酸酯。

本發(fā)明的另一個目的是提供10-甲氧基喜樹堿甘氨基酸酯的制備方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供10-甲氧基喜樹堿甘氨基酸酯及其組合物作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的是具有結(jié)構(gòu)式(1)的10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯。

（1）。

本發(fā)明提供的所述的10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯的制備方法，10-甲氧基喜樹堿與N-叔丁氧羰基甘氨酸在偶聯(lián)劑及催化劑的作用下進行酯化反應(yīng)，之后利用有機酸處理得到權(quán)利要求1所述的10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯；所述的有機酸為乙酸或三氟乙酸。

本發(fā)明還涉及含有作為活性成分的本發(fā)明化合物及藥效學上可接受載體的各種制劑。

“藥效學上可接受載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，他們適合于人使用，而且有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻合，而不明顯降低化合物的藥效。藥效學上可接受的載體部分例子有糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等）,纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等），明膠，滑石，固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂），硫酸鈣，植物油（如油豆、芝麻油、花生油、橄欖油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化劑（如吐溫）、潤滑劑（如十二烷基硫酸鈉），著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水等。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

體外活性篩選實驗表明具有結(jié)構(gòu)式(1)的10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯具有明顯的抗腫瘤作用及良好的劑量依賴關(guān)系。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描闡述：本發(fā)明提供的是具有結(jié)構(gòu)式(1)的10-甲氧基喜樹堿甘氨酸酯。

（1）。