[發(fā)明專利]德拉沙星的雜質(zhì)I和II及產(chǎn)品精制方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910224497.8
• 申請日: 2019-03-23
• 公開（公告）號: CN111718331A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙俊;趙騫;付銳;楊瑞峰;李淦;潘仁明
• 申請（專利權(quán)）人: 南京海潤醫(yī)藥有限公司;江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)領(lǐng)域，具體涉及德拉沙星的雜質(zhì)I和II及產(chǎn)品精制方法，具體通過優(yōu)化選擇了合適的分析方法，檢測到本品相關(guān)的頑固雜質(zhì)；并分離、檢測，確認(rèn)相關(guān)雜質(zhì)的具體結(jié)構(gòu)；最后優(yōu)化合成和工藝路線，使雜質(zhì)控制在安全范圍內(nèi)，本發(fā)明還將為產(chǎn)品工藝放大、穩(wěn)定性、質(zhì)量、藥理毒理、臨床研究提供依據(jù)，對降低藥物雜質(zhì)安全性風(fēng)險具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)領(lǐng)域，具體涉及德拉沙星的雜質(zhì)I和II及產(chǎn)品精制方法。

背景技術(shù)

德拉沙星(Delafloxacin)是一種新型的氟喹諾酮類抗生素，用于治療由特殊的G-和G+菌包括MRSA和銅綠假單胞菌造成的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染；其葡甲胺鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：

德拉沙星最早由Wakunaga制藥開發(fā)，2006年，Rib-X(即現(xiàn)在的Melinta)獲得該藥的全球獨家授權(quán)，并于2017年6月19日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為目前，該藥在國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市。

雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量控制的核心內(nèi)容之一，藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往與產(chǎn)品中的雜質(zhì)有關(guān)，因此雜質(zhì)研究及控制是藥品安全保證的關(guān)鍵要素，是確保藥品研發(fā)中風(fēng)險控制意識的重要體現(xiàn)。

但是，藥物研究是一項系統(tǒng)工程，各環(huán)節(jié)之間相互關(guān)聯(lián)，通過分析工藝過程與雜質(zhì)間的關(guān)系可以優(yōu)化工藝過程、控制工藝條件，使雜質(zhì)控制在安全合理的范圍；另一方面，在某些情況下雜質(zhì)檢測難以實現(xiàn)，因此，如能從原料的源頭和處方工藝著手限制原料藥雜質(zhì)含量、優(yōu)化處方工藝、確保產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性，同時用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制其中的特定雜質(zhì)，可以共同把握產(chǎn)品質(zhì)量，可見，標(biāo)準(zhǔn)控制不是雜質(zhì)控制的唯一手段，過程控制與標(biāo)準(zhǔn)控制的有機(jī)結(jié)合是確保產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施。

本發(fā)明的發(fā)明人在制備德拉沙星的過程中，通過優(yōu)化選擇了合適的分析方法，檢測到本品相關(guān)的頑固雜質(zhì)；并分離、檢測，確認(rèn)相關(guān)雜質(zhì)的具體結(jié)構(gòu)；最后優(yōu)化合成和工藝路線，使雜質(zhì)控制在安全范圍內(nèi)；本發(fā)明還將為產(chǎn)品工藝放大、穩(wěn)定性、質(zhì)量、藥理毒理、臨床研究提供依據(jù)，對降低藥物雜質(zhì)安全性風(fēng)險具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供了一種德拉沙星雜質(zhì)I，其結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明目的在于提供了一種德拉沙星雜質(zhì)II，其結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明目的在于提供了一種德拉沙星雜質(zhì)III，其結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明目的在于提供了一種德拉沙星雜質(zhì)IV，其結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明還涉及上述I～I(xiàn)V任一項所述的雜質(zhì)作為德拉沙星或其藥學(xué)上可接受鹽的有關(guān)物質(zhì)檢測對照品的用途。

本發(fā)明的另一方面，還提供了一種德拉沙星葡甲胺的精制方法，包括如下步驟：

(1)將德拉沙星葡甲胺鹽粗品加入水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中，于50～80℃，優(yōu)選60～80℃,攪拌1～2h，至固體全部溶解；

(2)將步驟(1)中溶液降溫至0～20℃，緩慢加入步驟(1)相同有機(jī)溶劑，攪拌6～18小時析晶，優(yōu)選10～15小時析晶；

(3)將步驟(2)中析出的固體從溶液中分離，干燥，得到精制品。

優(yōu)選的，步驟(1)：

所述有機(jī)溶劑為異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

所述水與有機(jī)溶劑混合溶劑與德拉沙星葡甲胺鹽粗品的體積、質(zhì)量比為2：1～10：1mL/g，優(yōu)選6:1～8:1mL/g。